Развитие постоянных (метанефрических) почек начинается, когда метанефрическая мезенхима стимулирует выросты из Вольфова (нефрического) протока (наз. уретрическими зачатками), которые затем вторгаются и ветвятся в метанефрической мезенхиме. Постепенно начинается реципрокная передача сигналов между этими двумя структурами, приводя к продолжающемуся уретрическому ветвлению, заканчивающемуся в конечном итоге образованием системы собирающих канальцев (Saxen and Sariola, 1987; Kuure et al., 2000; Dressier, 2009; Costantini and Kopan, 2010). Напротив, метанефрическая мезензима конденсируется вокруг уретрических кончиков и подвергается серии дифференцировок, чтобы сформировать функциональные единицы почек нефроны (Saxen and Sariola, 1987; Kuure et al., 2000).

Fibroblast growth factor receptors (Fgfrs), как было установлено, обеспечивают несколько ступений развития почек. Fgfrs являются рецепторными тирозин киназами с 4 членами в сигнальном семействе и с 22 лигандами (Powers et al., 2000; Turner and Grose, 2010). Помимо роли передачи сигналов Fgfr в уретрическом ветвлении (Zhao et al., 2004) и в образовании нефронов (Perantoni et al., 1995, 2005; Barasch et al., 1997; Grieshammer et al., 2005), была выявлена роль Fgfr2 (с и без Fgfr1) в раннем мезенхимном и уретрическом развити (Poladia et al., 2006; Mains et al., 2008). Хотя делеция Fgfr1 или Fgfr2 в отдельности в метанефрической мезенхиме не ассоциирует (обычно) с тяжелыми ранними индуктивными аномалиями, удаление Fgfr1/2 совместно из метанефрической мезенхимы в трансгенной Pax3cre линии (Fgfr1/2^Mes-/-) ведет к тяжелому дисгенезу почек, характеризующемуся не распознаваемой метанефрической мезенхимой и на фоне общего окрашивания и отсутствием большинства мезенхимных маркеров (Poladia et al., 2006). Fgfr1/2^Mes-/- мыши, , однако, обнаруживают инициальную уретрическую индукцию, но не обнаруживают уретрической элонгации или ветвления; интересно, что мыши обнаруживают изредка развитие множественных уретрических почек на нефрический проток. Последующее исследование показало, что поскольку метанефрическая мезенхима формируется нормально у мышей с условной делецией лишь Fgfr2 в мезенхиме, то мыши обнаруживают аномалии уретрической индукции, характеризующиеся дуплексом уретр и/или передним/краниальным смещением или уретрическими зачатками, которые могут приводить к разным врожденным аномалиям почек и мочевого тракта (congenital anomalies of the kidney and urinary tract) (CAKUT; Hains et al., 2008, 2010).

Интересно, что Fgfr1-3 подвергаются альтернативному сплайсингу по третьему наружному Ig-подобному домену в IIIb и IIIc изоформы (Powers et al., 2000; Turner and Grose, 2010). Эти Fgfr изоформы часто обладают разными лиганд-связывающими специфичностями и принято считать, что IIIc изоформы в основном обеспечивают передачу сигналов в мезенхиму, тогда как IIIb изоформы активны в развивающемся эпителии (Turner and Grose, 2010). Изоформа Fgfr2IIIb связывает лиганды. такие как Fgf1, Fgf7 и Fgf10 , а делеция этой изоформы и последних двух лигандов ведет к дефектам уретрического ветвления (Zhang et ah, 2006). Хотя изоформа Fgfr2IIIc может связывать лиганды, такие как Fgf1, Fgf2 и Fgf8 (Zhang et al., 2006; условная делеция Fgf8 в мезенхиме прерывает развитие нефронов), но нет сообщений о роли reports Fgfr2IIIc в развитии почек.

Главной целью этого исследования было выяснение роли Fgfr2IIIc изофоры в развитии почек. Поэтому мы исследовали мышей с нефункциональной изоформой Fgfr2IIIc (Fgfr2IIIc-/-); ранее было показано. что эти мыши имеют существенные нарушения костей и хондроцитов (Eswarakumar et al., 2002). Exhaustive evaluation of Fgfr2IIIc—/— мышей не выявила аномалий почек и мочевого тракта. Из-за известного перекрывания Fgfr1 и Fgfr2 в метанефрической мезенхиме, мы получили компаундных мутантных мышей с условной делецией Fgfr1 в метанефрической мезенхиме и глобальной инактивацией Fgfr2IIIc (Fgfr1^Mes-/- Fgfr2IIIc-/-). Эти мыши обнаруживали ранние дефекты, характеризующиеся небольшой, но различимой метанефрической мезенхимой на ст. E10.5, которая экспрессировала соотв. маркеры Eya1, Six2, Pax2 и Gdnf. На эмбриональный день (E) 11.5, Fgfr1/2^Mes-/-Fgfr2IIIc -/ - мутантная метанефрическая мезенхима оказалась неспособной увеличиваться в размере; экспрессия Eya1 сохранилась, но эя Six2, Pax2 и Gdnf оказалась подавленной. Поскольку уретрические зачатки были сформированы у компаундных мутантов, включая редкие уретрические зачатки на нефрический проток, но зачатки были неспособны удлиняться или ветвиться. Поскольку уретрические дефекты Fgfr1^Mes-/-Fgfr2IIIc -/ - были сходны с таковыми у Fgfr1^Mes-/- мышей, но мезенхимные дефекты были не столь тяжелые, как у Fgfr1/2^Mes-/-мышей.