Как же всё-таки OR ген выбирается для экспрессии? Принимая во внимание, что OR гены обнаруживаются в кластерах на многих хромосомах (Mombaerts, 2004; Niimura and Nei, 2005), предположили, что вообще-то локальная последовательность элементов регулирует экспрессию генов внутри каждого кластера. В одной модели, locus control region (LCR) управляет экспрессией OR гена, как часть иерархически цис-действующих регуляторных элементов. В подтверждение этой модели, ~2-kb последовательность, располагающаяся на 75 kb выше кластера OR генов на мышиной хромосоме 14-названная "H" регионом из-за своей гомологии со сходной последовательностью в геноме человека - как было установлено, функционирует как энхансер экспрессии OR гена у трансгенных мышей, созданных с помощью yeast artificial chromosome (YAC) конструкции, в которую была вставлена достаточно большая область, содержащая H регион вместе с проксимальной последовательностью самого OR гена (Serizawa et al., 2003). H регион обладает характеристиками энхансера: перемещение его в тесной близости к OR гену увеличивало количество клеток, экспрессирующих этот ген, а делеция H региона из YAC трансгена приводила к сильному снижению экспрессии трансгенных ORs (Serizawa et al., 2003). Цис-действующие энхансеры были также идентифицированы в и около кластеров OR генов в геноме рыбок данио (Nishizumi et al., 2007); хотя эти элементы не обнаруживали очевидного сходства последовательностей с H регионом млекопитающих, их присутствие подтверждает мнение, что каждый кластер OR генов регулируется одним или более LCR. Интересно, что только одиночный OR экспрессируется на клетку с H регион-содержащего YAC трансгена, несущего кластер OR генов (Serizawa et al., 2003). Сходный механизм используется для обеспечения экспрессии одиночного красного или зеленого opsin гена в колбочковых фоторецепторных клетках (Cook and Desplan, 2001). LCRs, ассоциированные с кластерами OR, могут объяснить инициальный выбор одиночного OR в OSN посредством стабильного внутрихромосомного взаимодействия между H регионом и выбранным OR's проксимальным промотором (Serizawa et al., 2003; Fig. 2 B). В интригующем варианте этой модели было предположено, что H регион может действовать как master регулятор всех OR генов в геноме, служа в качестве как цис-, так и транс-хромосомного регуляторного элемента (Lomvardas et al., 2006). В самом деле, эксперименты с использованием chromosome conformation capture демонстрируют физические ассоциации между H регионом и OR генами на др. хромосомах (Lomvardas et al., 2006). Это было провоцирующее наблюдение, т.к. эксклюзивная ассоциация проксимального промотора одиночного OR гена с одним аллелем H региона могла бы помочь объяснить сингулярность экспрессии OR. Однако последующие исследования показали, что генетическое устранение H региона приводит к потере экспрессии только наиболее проксимальных OR генов в соседнем кластере OR генов на хромосоме 14, с нормальной экспрессией более дистальных генов кластера, а также генов на др. хромосомах (Fuss et al., 2007; Nishizumi et al., 2007). Т.о., скорее всего H регион -и сходные последовательности, найденные внутри др. кластеров OR генов - действуют в цис-положении, чтобы регулировать экспрессию OR генов в их непосредственной хромосомной близости. В иерархическом механизме выбор одиночного OR клеткой должен осуществляться посредством инициального ограничения одиночного LCR, который в свою очередь стохастически обеспечивает стабильное взаимодействие с одиночным OR геном внутри ассоциированного с ним кластера.
Как только OR выбирается OSN, тот стабильно экспрессируется в течение всей жизни клетки, исключая все др. OR гены генома. Какой механизм лежит в основе этого способа регуляции генов? Важный намек получен в наблюдении, что индивидуальный сенсорный нейрон может в некоторых редких случаях последовательно экспрессировать множественные OR гены, такое "переключение генов" происходит более часто, когда инициальным OR геном, экспрессируемым клеткой является псевдоген (Serizawa et al., 2003; Lewcock and Reed, 2004; Shykind et al., 2004). Эти наблюдения подтверждают модель, согласно которой функциональные OR белок, будучи выбранным, экспрессируется, замалчивая экспрессию др. OR генов в геноме (Serizawa et al., 2004; Shykind, 2005). При механизме негативной петли обратной связи, OR-зависимое замалчивание генов д. предупреждать переключение генов и гарантировать стабильную экспрессию одиночного OR в каждом OSN (Fig. 2 B). Существуют два очевидных следствия такого порядка. Во-первых, если OR псевдоген выбирается первоначально для экспрессии, то генерация функционального OSN гарантируется переключением на др. OR ген - важный механизм контроля качества и гарантии качества, поскольку существенная фракция репертуара OR генов представлена псевдогенами (25-30% у грызунов и ~50% у человека; Mombaerts, 2004; Niimura and Nei, 2005). Во-вторых, как только выбирается функциональный OR для экспрессии, то обеспечение молчания поддерживает функциональную особенность OSN в течение всей жизни клетки.
Какие внутриклеточные сигнальные механизмы поддерживают OR-обусловленное молчание генов? Несколько линий доказательств указывают на то, что этот механизм обратной связи не зависит от активности OR (Imai et al., 2006). Во-первых, экспрессия множественных ORs на клетку репрессируется с помощью трансгенной экспрессии мутантного OR, в котором законсервированный мотив активации рецептора мутантен, то делает рецептор нечувствительным к стимуляции одорантом (Imai et al., 2006). Во-вторых, постоянно активный мутантный Gαs (который, как ожидается, д. обходить или замещать активный рецептор), экспрессируемый на месте интактного OR, неспособен супрессировать экспрессию др. OR генов (Imai et al., 2006). Эти наблюдения оставляют нас с кусочками головоломки: OR необходим для замалчивания, но этот процесс, по-видимому, оперирует посредством предполагаемого G protein сигнального пути. Вообще-то др., неканонические G protein-независимые механизмы участвуют в игре. Также возможно, что инактивированный мутантный рецептор, использованный в выше упомянутом исследовании (Imai et al., 2006), сохраняет уровень внутренне присущей активности - отражающий баланс рецепторов между неактивным и активным состоянием в отсутствие связанного агониста (Rosenbaum et al., 2009)- чтобы репрессировать экспрессию с др. OR генных локусов. Соответственно, OR-обеспечиваемое молчание генов может прекрасно зависеть от внутренне присущей активности OR, которая может передаваться не посредством Gαolf/cAMP-обеспечиваемой передачи сигналов, а посредством
Gα? передачи сигналов, сигнального каскада с др. плеча гетеротримерного G белка. Будущие исследования, надеемся, вскоре идентифицируют внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за OR-зависимое молчание генов, которое является критическим для поддержания стабильной экспрессии одиночного OR гена и , следовательно, за функциональную особенность OSN.
Wiring up the olfactory sensory map
Patterning of connections by odorant receptor-independent mechanisms.
В др. сенсорных системах нейрональная активность - здесь определяемая как активность, ведущая к изменениям мембранного потенциала сенсорного нейрона - играет роль в усовершенствовании синаптических соединений во время развития и модификации таких соединений, лежащих в основе зависимой от опыта пластичности (Fox and Wong, 2005). Какую роль такая активность играет роль в становлении точного попадания OSNs в обонятельные луковицы? Ранние исследования с использованием генных нокаутов специфичных для обоняния каналов CNG-ионных каналов, ответственных за преобразования OR-управляемого увеличения накопления цАМФ в деполяризацию мембран(Fig. 2 A)-показали, что нахождение и конвергенция OSN аксонов в соотв. регионах обонятельной луковицы может происходить в отсутствие возбуждаемой стимулами активности (Brunet et al., 1996; Zheng et al., 2000).
Проекции аксонов из OSNs, экспрессирующие специфические ORs, в пространственно инвариантные гломерулы обонятельных луковиц указывают на то, что нахождение сенсорными аксонами обонятельных луковиц зависит, по крайней мере, частично от пространственно ограниченных сигналов наведения в ткани мишени и вдоль траекторий аксонов. Как это достигается в ходе развития? Согласно одной модели, иерархия сигналов наводит аксоны нейронов, экспрессирующих один и тот же OR, сначала близко к общей их цели, а затем к их единственным гломерулам мишеням (Lin and Ngai, 1999; St John et al., 2002). Относительно инициальных ступеней нахождения аксонами пути, разумно рассматривать эту проблему в терминах дорсо-вентральной, медио-латеральной и передне-задней осей обонятельных луковиц, принимая во внимание, что пространственные характеристики каждого гломерула на поверхности этой трехмерной структуры могут быть определены с помощью её координат вдоль этих трех принципиальных осей. Нахождение OSN аксонами позиций вдоль дорсо-вентральной и медио-латеральной осей осуществляется прежде всего посредством механизмов, независимых от OR-обеспечиваемой активности, тогда как проекции вдоль передне-задней оси и конвергенция аксонов зависят от активности OR.
Нейроны, экспрессирующие специфические обонятельные рецепторы, сегрегируют внутри ограниченных зон в эпителии вдоль dorsomedial-ventrolateral оси (соответствующей более или менее дорсо-вентральной оси; Ressler et al., 1993; Vassar et al., 1993; Miyamichi et al., 2005). В то время как аксоны, возникающие из каждой такой зоны проецируются в соотв. дорсо-вентральную зону обонятельной луковицы (Mori et al., 1999; Miyamichi et al., 2005), внутри этих последних зон аксоны, специфические в отношении обонятельного рецептора конвергируют, чтобы сформировать дискретные гломерулы. Как осуществляется подобная дорсо-вентральная сегрегация на этом инициальном уровне? Отталкивающие аксоны сигналы наведения, Slit1 и его рецептор, Robo2, играют роль в сегрегации OSN аксонов вдоль дорсо-вентральной оси обонятельных луковиц. Slit1 экспрессируется в вентральной части обонятельных луковиц, а его рецептор Robo2 экспрессируется в OSNs в виде градиента вдоль обонятельного эпителия с высоким дорсомедиальным и низким вентролатеральным уровнем (Cho et al., 2007). Мутации потери функции или в Robo2 (the receptor) или в Slit1 (the ligand) приводят к эктопическим проекциям OSN аксонов, возникающих из дорсомедиальной части эпителия, в вентральную чать луковиц (Nguyen-Ba-Charvet et al., 2008). Кроме того, хеморепеллент Semaphorin3F, высвобождается окончаниями аксонов дорсально проецирующихся OSNs (которые первыми иннервируют луковицы) и предупреждает возникающие позднее в вентральной части аксоны от вступления в дорсальную часть луковиц посредством своего рецептора, Neuropilin2, который экспрессируется в виде градиента от высокого вентрального до низкого дорсального уровня нейронами OSNs в обонятельном эпителии (Takeuchi et al., 2010). Т.о.,комплементарные градиенты хеморепелентов Slit1 и Semaphorin3F влияют на позиционирование OSN проекций вдоль дорсо-вентральной оси (Fig. 4 A).
Figure 4.
Targeting of OSN axons to the olfactory bulb. The projection of OSNs in the olfactory epithelium (OE) to their target glomeruli in the olfactory bulb (OB) can be considered along the bulb's three principal axes. (A) Zone-to-zone projection along the dorsal-ventral axis is shaped in part by complementary gradients of the chemorepellent molecules Slit1 and Semaphorin3F (Sema3F) and their receptors Robo2 and Neuropilin2 (Nrp2), respectively. (B) Innervation of the lateral olfactory bulb is dependent on IGF signaling, which may function to counteract a default tendency of all olfactory neurons to project medially. (C) Projection of olfactory sensory axons along the olfactory bulb's anterior-posterior axis depends not on the position of the cell in the OE, but rather on the level of intracellular cAMP, which in turn regulates the expression of the axon guidance receptor Neuropilin1 (Nrp1). By modulating the expression levels of axon guidance receptors such as Nrp1, the sensory axons are either more or less sensitive to guidance cues found in the OB or along the projection pathway.
Проекции OSNs, экспрессирующих определенные OR, в латеральную или медиальную часть обонятельных луковиц создают зеркальную симметрию иннервации этих структур (Ressler et al., 1994; Vassar et al., 1994; Mombaerts et al., 1996; Nagao et al., 2000). Что влияет на выбор выступающих OSN аксонов проецироваться латерально или медиально? Нейроны, расположенные в медиальной или латеральной позиции обонятельного эпителия иннервируют медиальную или латеральную часть луковицы, соотв. (Levai et al., 2003). Исследования нокаутных генов у мышей продемонстрировали, что передача сигналов insulin-like growth factor (IGF) играет важную роль в выборе OSNs иннервировать латеральную или медиальную часть обонятельной луковицы (Scolnick et al., 2008). Мыши, гомозиготные по нокаутному IGF рецептору, IGF1R, демонстрируют потерю иннервации латеральной части обонятельных луковиц; аксоны, обычно предназначенные для этой части луковицы изменяют маршрут на более медиальные места, тогда как позиции медиальных гломерул, по-видимому, остаются неизменными (Scolnick et al., 2008). IGF может служить в качестве хемоаттрактанта для ростовых конусов аксонов OSN в культуре, и эта активность зависит от PI3 kinase (Scolnick et al., 2008), нижестоящей мишени для IGF1R и медиатора реакций ростовых конусов на множественные сигналы наведения аксонов (Song and Poo, 2001). Однако отсутствие каких-либо ясно очерченных медио-латеральных градиентов IGF1 и IGF2 (двух IGF лигандов) или вдоль траекторий обонятельных аксонов или в обонятельной луковице делает затруднительным объяснение того, как передача сигналов IGF способствует иннервации латеральной части обонятельных луковиц. Одна из возможностей заключается в том, что IGF-связывающие белки (Efstratiadis, 1998) соединяются с и маскируют IGFs вдоль обонятельных проекций, тем самым меняя их пространственное распределение доступных IGF лигандов. Др. возможность заключается в том, что рост в направлении медиальных частей обонятельных луковиц является исходным (default) для всех обонятельных аксонов, независимо от места их возникновения в обонятельном эпителии. аксоны, возникающие из латеральной части обонятельного эпителия д. поэтому нуждаться в противовесе для латерального привлечения, чтобы простираться в латеральное полушарие обонятельной луковицы; IGF лиганды могут служить в качестве таких аттрактивных сигналов (Fig. 4 B). Независимо от события, очевидно, что IGF участвует совместно с др. сигналами наведения, чтобы направлять аксоны OSN в медиальную или латеральную часть обонятельной луковицы.
Patterning of connections by odorant receptor-dependent mechanisms.
В противоположность механизмам, лежащим в основе формирования паттерна проекциф аксонов OSN вдоль дорсо-вентральной и медиа-латеральной осей в обонятельной луковице, нахождение пути вдоль передне-задней оси зависит от самих OR. Это впервые было продемонстрировано с помощью экспериментов по knock-in генов, в которые белок кодирующая область одного OR гена была замещена таковой др. OR. В таких "receptor swap" экспериментах нейроны, экспрессирующие модифицированный аллель, проецировали свои аксоны в эктопические гломерулы близкие к - но отличные от - гломерул мишеней для замещенного рецептора (Mombaerts et al., 1996; Wang et al., 1998), указывая тем самым, что OR как раз является одним из детерминантов финального положения гломерула. Две модели могут быть приняты во внимание при объяснении этих наблюдений. Согласно первой OR воспринимают и преобразуют сигналы наведения аксонов в ростовом конусе и , следовательно, выполняют двойную функцию как хемосенсорных рецепторов и как рецепторов наведения аксонов. Согласно этому мнению OR белок обнаруживается в окончаниях аксонов OSN (Barnea et al., 2004), хотя их роль в качестве рецепторов наведения аксонов еще предстоит продемонстрировать. Эта модель кажется невероятной в свете демонстрации, что обмен рецепторами (receptor swap) с помещением кодирующей последовательности ?2-adrenergic рецептора на место OR обеспечивает всё-таки нахождение аксонами гломерул в обонятельной луковице (Feinstein et al., 2004). Напротив, внутренне присущая активность рецептора (т.e., активность в отсутствии связи с лигандом) может достигать избыточного уровня или чувствительности клеток отвечать на то, что мы могли бы рассматривать как традиционные сигналы наведения аксонов. В самом деле, цАМФ (как и цГМФ) могут модулировать реакцию ростовых конусов на сигналы наведения аксонов (Song and Poo, 2001). В этом сценарии, OSNs проецируются в разные позиции вдоль передне-задней оси луковицы в соответствии с определенным уровнем внутренне присущей активности OR's (или в случае ?2-adrenergic receptor swap, внутренне присущей активности ?2-adrenergic рецепторов).
Подтверждением этой последней модели явились эксперименты на мышах, показавшие, что пертурбации в передаче сигналов цАМФ вызывают сдвиги в передне-заднем направлении нахождения аксонами OSN мишеней (Imai et al., 2006). Снижение цАМФ-обеспечиваемой передачи сигналов, вызываемое трансгенной экспрессией или неактивного мутантного OR или мутантной доминантно-негативной protein kinase A (PKA), приводит к переднему сдвигу гломерулы мишени (Imai et al., 2006). Напротив, трансгенная экспрессия активных Gαs или постоянно активной PKA вызывает задний сдвиг в иннервации (Imai et al., 2006). Интересно, что транскрипция специфических генов в OSNs коррелирует с уровнем передачи сигналов цАМФ (Imai et al., 2006). Наиболее известный среди них ген, кодирующий Neuropilin1, рецептор для отталкивающего сигнала наведения аксонов Semaphorin3A (Imai et al., 2006); OSNs, экспрессирующие высокие уровни Neuropilin1, проецируются в заднюю часть обонятельной луковицы, тогда как OSNs, экспрессирующие низкие уровни, проецируются более кпереди. Т.о., возникает модель, в которой положение для данных OSN's гломерул мишеней вдоль передне-задней оси обонятельной луковицы частично предопределяется чувствительностью OSN's к сигналам наведения аксонов, таких как Semaphorin3A (Fig. 4 C). Подобная чувствительность, в свою очередь, детерминируется уровнем внутренне присущей активности, проявляемой OSN, экспрессирующими определенные OR, которая предопределяется-посредством передачи сигналов cAMP/PKA-уровнем экспрессии Semaphorin3A рецептора, Neuropilin1. Таким образом, OSN аксоны сортируются вдоль передне-задней оси обонятельной луковицы, которая не базируется на положении их источника возникновения в обонятельном эпителии (как это обсуждалось для дорсо-вентрального и медио-латерального позиционирования), а скорее всего базируется на внутренне присущей активности OR, экспрессируемого каждым нейроном. Интересно, что аксоны, предназначенные для передних в противовес задним частям обонятельных луковиц предварительно сортируются в обонятельном нерве прежде, чем вступить в обонятельную луковицу, а передача сигналов Semaphorin3A-Neuropilin1 участвует в этом процессе предварительной сортировки (Imai et al., 2009).
The final step: convergence of like olfactory axons is influenced by OR-mediated neuronal activity
Как OSNs, экспрессирующие один и то же OR и которые широко распределены в обонятельном эпителии конвергируют в общие гломерулы каждого полушария луковицы? OSN аксоны могут конвергировать в эктопические сайты у мышей, лишенных своих обонятельных луковиц из-за хирургических или генетических вмешательств (Bulfone et al., 1998; St John et al., 2003; Chehrehasa et al., 2006; Ardiles et al., 2007), указывая тем самым, что конвергенция отражает процесс внутренне присущий OSNs, независимо от их клеточных мишеней в обонятельной луковице. Свет на механизм, лежащий в основе конвергенции, был пролит в исследовании, показавшем, что гомофильные молекулы клеточной адгезии, Kirrel2 а Kirrel3, также как и отталкивающие молекулы EphrinA5 и EphA5 (пара лиганд-рецептор), экспрессируются в виде комплементарных паттернов в OSNs, так что клетки, экспрессирующие высокие уровни Kirrel2, экспрессируют низкие уровни Kirrel3, и наоборот; сходный паттерн наблюдается для EphrinA5 и EphA5 (Serizawa et al., 2006). Более того, экспрессия каждой из этих (и др.) молекул на высоком, низком или промежуточном уровнях коррелирует с определенными OR, которые они экспрессируют (Serizawa et al., 2006; Kaneko-Goto et al., 2008). Дополнительные исследования с использованием мышей, нокаутных по CNG каналу, подтвердили, что уровни экспрессии Kirrel2-Kirrel3 и EphrinA5-EphA5 зависят от нейрональной активности, а избыточность функции CNG каналов в OSNs ведет к образованию эктопических гломерул по соседству с оригинальными мишенями (Serizawa et al., 2006). Итак, эти результаты подтверждают механизм, согласно которому гомофильные Kirrel2-Kirrel2 или Kirrel3-Kirrel3 взаимодействия играют роль в обеспечении конвергенции сходных аксонов, тогда как отталкивающая передача сигналов EphrinA5-EphA5 действует, чтобы разделять несходные аксоны. Кажется невероятным, однако, что такие взаимодействия небольшого количества адгезивных и отталкивающих молекул могут сами по себе объяснить сортировку и сегрегацию более 1,000 OR-специфических типов аксонов. Скорее подобные взаимодействия могут представлять собой финальную ступень в иерархии механизмов, используемых для сортировки OSN аксонов, т.к. они иннервируют свои гломерулы мишени. Стоит отметить, что для некоторых OR-экспрессирующих нейронов инициальные проекции осуществляются в виде небольшого числа соседних гломерул и они усовершенствуются постнатально в одиночный гломерул мишень; это усовершенствование зависит от нейрональной активности, зависимой от CNG каналов (Zou et al., 2004). Постнатальное усовершенствование иннервации гломерул может отражать финальную ступень онтогенетического процесса, обеспечиваемого с помощью OR-опосредованной зависимой от опыта пластичности; было бы интересно установить, использует ли этот процесс зависимую от активности экспрессию молекул клеточной поверхности, таких как
Kirrel2/3 и Ephrin/Eph.
Conclusions
In addition to providing the basis for the recognition of diverse chemical stimuli in the olfactory sensory world, the OR plays critical roles in safeguarding the stability of odorant receptor gene choice and the wiring of OSN axons in the olfactory bulb. These latter duties of the OR ensure that the signals it initiates upon odorant activation are transmitted in a stable and coherent fashion to the next relay stations in the olfactory sensory pathway. A number of exciting challenges remain for the future. For example, deciphering and understanding the molecular principles underlying the “odor code”—i.e., how an animal's complete repertoire of ORs is used to detect the vast array of chemicals in “odor space”—is now possible with the latest advances in high-throughput cell-based screening and computational modeling of the OR proteins. Future research should also elucidate the molecular details of how the OR exerts its influence on the developmental decisions underlying OR gene regulation and OSN axon targeting and convergence. In terms of the regulation of OR gene expression, although we have some intriguing glimpses into the complexities behind the “one receptor, one neuron” rule, mechanistically this mode of gene expression remains a mystery. It will be fascinating to discover the genetic and epigenetic mechanisms that act to select a particular OR gene for expression and subsequently silence expression from all other OR gene loci. Finally, the targeting of OSNs from dispersed locations in the sensory epithelium to discrete and invariant glomeruli in the olfactory bulb represents a major feat of axon guidance and synaptic specificity. Future research in this domain should help to unravel the intertwined roles of classical axon guidance cues and their receptors (not to mention novel players that may well be involved), neuronal activity, and the ORs themselves in establishing and maintaining the olfactory sensory map in the olfactory bulb.
Сайт создан в системе
uCoz
Figure 1.
Anatomy of the rodent peripheral olfactory system. (A) Schematic representation of a parasagittal section through adult mouse head. Axons of the OSNs in the main olfactory epithelium comprise the olfactory nerve and innervate the olfactory bulb. Vomeronasal sensory neurons project their axons via a separate tract, the vomeronasal nerve, to innervate the accessory olfactory bulb. (B) Each OSN of the main olfactory epithelium expresses only one odorant receptor gene (OR A, OR B, OR C, etc.) out of a repertoire of over 1,000 genes. Neurons expressing a given OR are organized into broad zones along the dorsal-ventral axis of the olfactory epithelium (OE) and converge to a common glomerulus at corresponding dorsal-ventral zones in the olfactory bulb (OB). Each glomerulus thus receives innervation from sensory neurons expressing a single odorant receptor, providing the anatomical basis of the olfactory sensory map. 
Figure 2.
Signal transduction in the OSN. (A) Representation of the receptors, enzymes, and ion channels-present in the olfactory cilia-that transduce activity of the odorant receptor (OR) into changes in membrane potential and gene expression. Binding of an odorant to its cognate OR results in the activation of heterotrimeric G protein (Gαolf plus Gα?). Activated Gαolf in turn activates type III adenylyl cyclase (AC3), leading to the production of cyclic AMP (cAMP) from ATP. cAMP gates or opens the cyclic nucleotide-gated (CNG) ion channel, leading to the influx of Na+ and Ca2+, depolarizing the cell. This initial depolarization is amplified through the activation of a Ca2+-dependent Cl- channel. In addition, cAMP activates protein kinase A (PKA), which can regulate other intracellular events, including transcription of cAMP-regulated genes. (B) Events in the nucleus of OSNs important for establishing and maintaining sensory neuron identity. Selection of a particular OR gene by the cell is thought to occur via interaction of a cis-regulatory locus control region with the proximal promoter of a single OR gene within a cluster of OR genes. This choice is stabilized-and the expression from all other OR genes in the genome is silenced-by an OR-dependent feedback loop, which ensures the expression of a single OR per sensory neuron. The mechanism underlying OR-mediated, OR gene silencing is at present not understood. OR-mediated activity also leads to transcriptional regulation of cAMP response element binding protein (CREB)-dependent gene expression via CREB's phosphorylation by PKA.
Figure 3.
Combinatorial coding of olfactory information. Graphic representation of the olfactory receptor combinatorial code. In this hypothetical example, the responses of five odorant receptors to seven odorants (a-g) are shown, with the magnitudes of responses proportional to the sizes of the circles. Reflecting functional studies on individual odorant receptors, some receptors are more narrowly tuned than others, and individual odorants can activate different subsets (and numbers) of receptors. The pattern of receptor activation elicited by a particular compound is thought to represent that compound's chemical identity.