Чтобы расти, массивные опухоли нуждаются в кровоснабжении. Они рекрутируют новые кровеносные сосуды в основном благодаря индукции врастания эндотелиальных клеток из наружных сосудов и способствуют миграции клеток в опухоль. Эта способность наз. ангиогенным переключением, она необходима опухолевым клеткам чтобы проникать в окружающие ткани и метастазировать в удаленные места - смертоносный признак рака¹. Wang et al.² и Ricci-Vitiani et al³ показали, что помимо рекрутирования сосудов со стороны. опухоли головного мозга продуцируют эндотелиальные клетки для образования сосудов внутри.

Недавние исследования по биологии опухолей сконцентрировались на двух основных концепциях. Согласно первой - сосудистой мимикрии - некоторые опухолевые клетки получают определенные характеристики сосудистых эндотелиальных клеток и выстилают кровеносные сосуды опухолей. Источник таких опухолевых клеток плохо изучен: в то время как одно исследование³ показывает, что опухолевые стволовые клетки обнаруживают васкулогенную мимикрию, в целом же считается, что опухолевые клетки в непосредственной среде возникающих сосудов приспосабливаются для этой цели. Кооптированные клетки, как полагают, сохраняют большинство своих характеристик опухолевых клеток, при этом приобретают ограниченное количество свойств эндотелиальных клеток.

Вторая концепция - что некоторые опухоли возникают из опухолевых стволовых клеток - обнаруживает противоречия. Согласно этой идее опухолевые стволовые клетки являются устойчивыми к большинству традиционных терапевтических вмешательств и способны регенерировать опухоль поле лечения. Смертельная опухоль головного мозга глиобластома, как полагают, возникает из опухолевых стволовых клеток⁶.

Wang et al.² (page 829) and Ricci-Vitiani et al³ (page 824) получили данные, которые имеют отношение к обеим концепциям и предоставляют строгие доказательства, что пропорция эндотелиальных клеток, которые вносят вклад в кровеносные сосуды глиобластомы, происходят из самой опухоли, дифференцируясь из стволово-подобных клеток.

Обе группы отмечают, что субнабор эндотелиальных клеток, выстилающих опухолевые сосуды, несут генетические аномалии, обнаруживаемые в опухолевых клетках. (Fig. 1). Напр., соответствующая пропорция клеточной популяции, экспрессирующей маркеры эндотелиальных клеток, и популяция соседних опухолевых клеток обладают тремя или более копиями или гена EGFR или др. частей хромосомы 7. Такие клеточные популяции кроме того обладают мутантной версией онкогена p53. Др. показателем опухолевого происхождения некоторых опухолевых сосудистых эндотелиальных клеток является то, что экспрессируя характерные маркеры для эндотелиальных клеток - такие как von Willebrand factor и VE-cadherin -они экспрессируют не эндотелиальный опухолевый маркер GFAR.

Исследователи также предоставили доказательства, что происходящие из опухолей эндотелиальные клетки, возникают из опухолевых стволово-подобных клеток. Они установили, что популяция клеток глиобластомы, которая дифференцируется в эндотелиальные клетки и формирует кровеносные сосуды in vitro, обогащена клетками, экспрессирующими маркер опухолевых стволовых клеток CD 133. Более того, Wang and colleagues показали, что клон клеток, происходящий из одиночной опухолевой клетки, который экспрессирует CD 133, но не VE-cadherin, оказались мультипотентны: in vitro эти клетки дифференцировались как в нервные клетки (которые в конечном итоге формировали опухолевые клетки), так и в эндотелиальные клетки.

Будучи трансплантированы мышам, эти клетки формируют высоко васкуляризированные опухоли. Более того, даже клетки предшественники из этих опухолей продолжают формировать происходящие из опухолей эндотелиальные клетки, подтверждая сохранение мультипотентных характеристик. Ricci-Vitiani et al. получили дальнейшую информацию о генерации агрегатов недифференцированных клеток из опухолевых клеток человека, экспрессирующих CD133 и трансплантированным мышам. Внутренние сосуды, возникающие в результате опухолей, экспрессировали сосудистые маркеры человека.

Опухолевые стволовые клетки, как полагают, являются источником опухолевых клеток. Сегодня становится ясным, что они также дают эндотелиальные клетки, которые выстилают сосуды опухолей, обеспечивая рост и метастазирование опухолей (см. Letters p.824 & p.829 NATURE [ VOL 468 I 9 DECEMBER 2010), тогда как большинство внешних сосудов обладают специфическими для мышей эндотелиальными клеточными маркерами. Более того, авт. установили, что эндотелиальные клетки человека в сосудах опухолей связаны с мышиными сосудами и поставляют кровь в опухоль.

Wang et al.2 подтвердили, что дифференцировка опухолевых стволово-подобных клеток в эндотелиальные клетки может быть обеспечена с помощью сигнальных путей с вовлечением двух белков - vascular endothelial growth factor (VEGF) и Notch. Авт. полагают, что Notch регулирует инициальную дифференцировку опухолевых стволово-подобных клеток в клетки эндотелиальных предшественников, тогда как VEGF избирательно воздействует на дифференцировку эндотелиальных предшественников в производные опухолей эндотелиальные клетки (Fig. 1).

Др. группа также исследовала источник клеток, вносящих вклад в сосуды опухолей и показала, что опухолевые стволово-подобные клетки, культивируемые из опухолей глиом человека, формируют эндотелиальные клетки in vitro. Авт. выявили каналы, выстланные клетками, происходящими из опухолей, у мышей, которым трансплантированы опухоли человека - этот процесс они классифицировали как сосудогенная мимикрия. Однако их анализ исходных опухолей человека был ограничен экспрессией маркера, и поэтому они не смогли подтвердить заключение о взаимосвязи между опухолевыми клетками и эндотелиальными клетками. Сходным образом, др. группы (8,9) представили доказательства генетических аномалий, общих с опухолевыми клетками и эндотелиальными клетками, но их данные не позволили различать между несколькими потенциальными механизмами.

Каково же функциональное значение опухолевого происхождения сосудистого эндотелия? Чтобы ответить на этот вопрос, Ricci-Vitiani et al. генерировали опухоли, в которых сосуды, происходящие из опухолей, были чувствительны к повреждениям, вызываемым лекарствами. После воздействия препаратами эти опухоли становились меньше, чем контрольные и имели меньше кровеносных сосудов. Это указывает на то, что кровеносные сосуды, происходящие из опухолей, являются критическими для выживания опухолей.

Новая работа (2) также выявила взаимоотношение между опухолью и кровеносными сосудами, с которыми она взаимодействует. Если предположить компартмент, из которого некоторые опухоли создают нишу для стволовых клеток, которые смогут давать функциональные кровеносные сосуды, то может существовать менее насущная необходимость для опухолевых клеток подвергаться ангиогенному переключению, чтобы рекрутировать сосуды и более сильное селективное давление на них, чтобы дифференцировать их в эндотелиальные клетки.

Более того, эти наблюдения бросают вызов предположению, что опухолевые эндотелиальные клетки являются нормальными клетками и что поэтому отсутствие генетической нестабильности может быть основой для резистентности к лекарствам опухолевых клеток. Согласуется с этим предположением, более раннее исследование (10, 11), показавшее, что опухолевые эндотелиальные клетки избыточно дуплицируют центросомы - клеточные органеллы, участвующие в клеточных делениях - и обнаруживают повышенные уровни хромосомных аномалий. Более того, имеется связь между повышенной активностью сигнальных каскадов, которые способствуют образованию кровеносных сосудов, и хромосомными аномалиями в эндотелиальных клетках (12). Опухолевые клетки могут, следовательно, способствовать генетической нестабильности опухолевых эндотелиальных клеток посредством двух разных механизмов: путем возникновения их непосредственно или путем посыла сигнала к соседним эндотелиальным клеткам. Т.о., не только опухолевый компартмент, но и также генетически нестабильные опухолевые эндотелиальные клетки, могут вносить вклад в устойчивость к лекарствам.

Несколько важных вопросов возникает из последних данных. Во-первых, как в целом осуществляется дифференцировка опухолевых стволово-подобных клеток в эндотелиальные клетки? Оба исследования были сконцентрированы на глиобластомах и поэтому значение этого пути в др. опухолях, подозреваемых в происхождении из стволовых клеток, также необходимо определить. Др. типы клеток из подлежащей поддерживающей ткани (стромы), таких как фибробласты, также участвуют в формировании и прогрессировании опухолей. Вносят ли опухолевые стволовые клетки в эти не эндотелиальные стромальные клоны, и если так, то при каких условиях?

Необходимо также определить условия, которые способствуют дифференцировке опухолевых стволово-подобных клеток в эндотелиальные клетки и определить превалирование этого процесса в условиях данной опухоли. Напр., запускает ли локальная нехватка кислорода такую дифференцировку? Имеющиеся исследования проверяли молекулярные пути, которые регулируют формирование эпителия из опухоли, на поверхностном уровне. Установление соотв. механизмов является важной прелюдией для разработки новых терапий.

Наконец, было бы важно определить, как происходящие из опухоли эндотелиальные клетки и сосуды отличаются от неопухолевых аналогов по морфологии функции. В др. исследованиях сообщалось, что культивируемые эндотелиальные клетки, изолированные из опухолей, обладают некоторыми свойствами стволовых клеток, то можно предположить, что эти свойства были приобретены с помощью сигналов от опухолевых условий. В свете данной работы существует альтернативная интригующая возможность, что эндотелий, происходящий из опухолевых стволово-подобных клеток, вносит вклад в наблюдаемые клеточные характеристики. Эти работы (2,3), следовательно, подчеркивает существование ещё др. многочисленных путей, с помощью которых опухоли избегают деструкции: за счет внесения вклада в свою собственную поддерживающую систему.

Figure 1 | Tumour stem-like cells are multipotent. Tumour-derived stem cells are thought to give rise to tumour cells. Wang et al.2 and Ricci-Vitiani et al,3 propose that a portion of the vascular endothelium that lines the tumour vessels in glioblastoma also arises from tumour stem-like cells. They show that the genetic abnormalities (dots) seen in the tumour cells are also present in endothelial cells isolated from the tumours. It seems that tumour stem-like cell differentiation to endothelial-cell progenitors occurs through Notch-mediated signalling, and that further differentiation of endothelial-cell progenitors into endothelial cells is mediated by the VEGF signalling pathway.

1. Hanahan, D. & Folkman, J. Cell 86,353-364 (1996)

2. Wang, R. ef al. Nature 468,829-833 (2010).

3. Ricci-Vitiani, L. et al. Nature 468,824-828 (2010).

4. Hendrix. M. J. C.. Seftor, E. A„ Hess, A. R. & Seftor, R. E. B. Nature Rev. Cancer 3,411-421 (2003).

5. El Hallani, S. ef al. Brain 133,973-982 (2010).

6. Lathia, J. D., Venere, M„ Rao, M. S. & Rich, J. N. Stem Cell Rev. Rep. doi:10.1007/sl2105-010-9194-6 (2010).

7. Dong, J. etal. Stem Cell Rev. Rep. doi:10.1007/ sl2105-010-9169-7 (2010)

8. Streubel, B. et al. N. Engl. J. Med. 351, 250-259 (2004).

9. Pezzolo, A. etal. J. Clin. Oncol. 25,376-383 (2007)

10.Hida, K. etal. Cancer Res. 64, 8249-8255 (2004). 1 l.Akino, T. etal. Am. J. Pathol. 175, 2657-2667 (2009).

12.Taylor, S. M. etal. Blood 116,3108-3117 (2010)

13.Dudley, A. C. etal. Cancer Cell 14,201-211 (2008).