Atrial fibrillation (AF) является наиболее распространенной аритмией и насчитывается более 2 миллионов взрослых ежегодно только в США [1]. Риск инсульта, сердечной недостаточности и внезапной смерти всё увеличивается у пациентов с AF. Частота AF увеличивается с возрастом и довольно часто лежит в основе кардиомиопатий или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность или гипертензия [2], [3]. Однако почти 70 лет AF считается наследственным Менделирующим заболеванием [4]. В самом деле, с работы Framingham Heart Study, описавшей достоверное увеличение риска AF у пациентов, имеющих одного из родителей с AF [5]. Генетические механизмы, ведущие к AF, широко варьируют как и степень пенетрантности [6], [7].

Atrioventricular (AV) проведения болезнь характеризуется удлинением PR интервала на записи electrocardiogram (ECG) с поверхности тела. Важно, что удлиненный PR интервал является точным предсказателем AF; и подобно AF, изменчивость PR интервала имеет генетический компонент. Однако точное определение местонахождения генетических факторов, лежащих в основе AV проводимости, затруднено и удивительно мало известно о генах, ведущих к повышенной чувствительности к изменчивости интервала PR. В данном номере PLOS Genetics, Lodder с коллегами предоставили исчерпывающие доказательства того, что повышенная экспрессия гена Tnni3k (который кодирует Troponin I-interacting kinase 3) достоверно коррелирует с увеличением PR интервала [8].

Предыдущие находки этой группы исследователей идентифицировали, что локус количественного признака изменчивости интервала PR находится на хромосоме 3 у мышиной модели, которая обладает вариантом кардиального напряжением управляемого натриевого канала (Scn5a1798D/+) [9], [10]. В процессе создания этой экспериментальной мышиной модели исследователи отметили, что ECGs обеих родительских линий, 129P2-Scn5a1798insD/+ и FVBN/J-Scn5a1798insD/+, фенокопируют большинство ECG характеристик пациентов, обладающих гомологичным вариантом SCN5A-1795insD, а именно дефектом проводимости, проявляющимся на интервале PR. Эти две мышиные линии обнаруживали вариабельность в отношении тяжести изменчивости интервала PR, демонстрируя, что поскольку корневая генетическая причина, скорее всего, та же самая, то степень пенетрантности отличается из-за различий в гаплотипах. В своем новом исследовании группа использовала эту природную изменчивость, чтобы в точности локализовать местоположение лежащего в основе генетического локуса, Tnni3k, который является общим в линиях мышей и ответственен за вариабельность интервала PR. Важно, что исследователи осуществили in vivo функциональное исследование, используя мышей с избыточной экспрессией troponin I-interacting kinase 3 человека, чтобы подтвердить роль продукта этого гена в регуляции интервала PR в атриовентрикулярном проведении.

Tnni3k принадлежит семейству полипептидов MAPKKK [11]. Недавняя работа Wheeler et al. идентифицировала Tnni3k как сильный модификатор прогрессирования болезни у мышей, моделирующих кардиомиопатию [12]. В этой работе доказательства подтвердили, что Tnni3k активно участвует только в путях реакции на стрессы в сердце, т.к. мыши с минимальной экспрессией Tnni3k на базисной линии не обнаруживали кардиальных аномалий. Более того, важно, что экспрессия Tnni3k ограничена кардиальной тканью. Итак, эти доказательства повысили важное значение Tnni3k в качестве потенциальной терапевтической мишени для множественных кардиальных электрических и структурных патологий.

Поскольку генетические и in vivo находки оказались неотразимыми, то , новые данные Lodder с коллегами поставили вопрос относительно точной функциональной роли, которую Tnni3k полипептиды играют в сердце (Figure 1). В этом исследовании мишени для фосфорилирования с помощью этой киназы не были идентифицированы. В самом деле, наше современное понимание того, как эта киназа действует в основном отсутствует. Поскольку данная работа сконцентрировалась на болезни AV проводимости, то авт. соотв. предположили, что щелевые соединения и/или кардиальные ионные каналы, участвующие в распространении потенциала действия, гарантированно могут быть непосредственными мишенями для Tnni3k. Более того, четкую связь с болезнями сердца человека ещё предстоит установить: модифицирует ли Tnni3k прогрессирование в направлении сердечной недостаточности или регулирует продолжительность интервала PR при болезнях проводимости, как это теперь известно для мышей? Поскольку экспрессия Tnni3k, как ожидается, является специфической для сердца, но её специфическое распределение в сердце неизвестно. Определение дифференциальной экспрессии в разных камерах, структурах (т.e., синоатриальном и атриовентрикулярном узлах) или тканях поможет нам понять функциональную роль Tnni3k.

Figure 1. The development of a reentry circuit due to slowed action potential velocity. Increased expression of Tnni3k (and downstream targets) slows conduction velocity of the propagating action potential. Slowed conduction, in turn, favors the formation of stable reentrant propagation, a common mechanism for sustained arrhythmia. doi:10.1371/journal.pgen.1003154.g001

Итак, Lodder et al. предоставили строгое доказательство того, что Tnni3k регулирует вариабельность интервала PR у мышей, моделирующих болезнь атриовентрикулярной проводимости.

Elisabeth M. Lodder, Brendon P. Scicluna, Annalisa Milano, Albert Y. Sun, Hao Tang, Carol Ann Remme, Perry D. Moerland, Michael W. T. Tanck, Geoffrey S. Pitt, Douglas A. Marchuk, Connie R. Bezzina (C.R.Bezzina@amc.uva.nl )
Dissection of a Quantitative Trait Locus for PR Interval Duration Identifies Tnni3k as a Novel Modulator of Cardiac Conduction
PLoS Genet 8(12): e1003113. doi:10.1371/journal.pgen.1003113

Болезнь атриовентрикулярного проведения является широко распространенным менделирующим нарушением ритма с внезапной сердечной гибелью, она характеризуется удлинением интервала PR внешней electrocardiogram (ECG). Удлинение интервала PR предсказывает фибрилляцию предсердий. Несмотря на существенный генетический компонент в изменчивости продолжительности PR, гены, регулирующие продолжительность интервала, остаются неизвестными. Мы попытались выявить quantitative trait locus (QTL) для продолжительности интервала PR, которые ранее мы картировали в F2 потомстве от сенсибилизированных скрещиваний 129P2 and FVBN/J . Определяли профиль геномной транскрипции в ткани миокарда у 109 F2 мышей. Локус Expression QTLs (eQTLs) был картирован и ожидалось, что PR interval QTL будет совпадать с eQTLs. определили корреляцию каждого из этих транскриптов с PR интервалом. Tnni3k оказался единственным eQTL, картирующимся в PR-QTL локусе, при этом выявлены специфичный для сердца паттерн экспрессии и достоверная корреляция с продолжительностью интервала PR. Выявлено, по крайней мере, три независимых гаплотипа по локусу Tnni3k. Измерения продолжительности интервала PR и уровней экспрессии Tnni3k мРНК у 6 инбредных линий выявили позитивную корреляцию между уровнем Tnni3k мРНК и продолжительностью интервала PR. Более того, у DBA/2J мышей с избыточной экспрессией hTNNI3K, и у DBA.AKR.hrtfm2 конгенных мышей с AKR/J "high-Tnni3k expression" гаплотипом на генетическом фоне DBA/2J, продолжительность интервала PR была удлинена по сравнению с DBA/2J мышами дикого типа ("low-Tnni3k expression" гаплотип). Следовательно, Tnni3k контролирует PR интервал ЭКГ, указывая на участие Tnni3k атриовентрикулярной проводимости.

Defining the Pathways Underlying the Prolonged PR Interval in Atrioventricular Conduction DiseaseJerry Curran, Peter J. Mohler PLoS Genet 8(12): e1003154. doi:10.1371/journal.pgen.1003154

Defining the Pathways Underlying the Prolonged PR Interval in Atrioventricular Conduction Disease
Jerry Curran, Peter J. Mohler
PLoS Genet 8(12): e1003154. doi:10.1371/journal.pgen.1003154