Посещений:
РАЗВИТИЕ АДИПОЦИТОВ

Генетический Контроль

The Fat Controller: Adipocyte Development
Jacqueline M. Stephens
PLoS Biol. - (2012).- 10(11): e1001436. doi:10.1371/journal.pbio.1001436

Obesity is a condition characterized by excess adipose tissue that results from positive energy balance and is the most common metabolic disorder in the industrialized world. The obesity epidemic shows no sign of slowing, and it is increasingly a global problem. Serious clinical problems associated with obesity include an increased risk for type 2 diabetes, atherosclerosis, and cancer. Hence, understanding the origin and development of adipocytes and adipose tissue will be critical to the analysis and treatment of metabolic diseases. Historically, albeit incorrectly, adipocytes were thought to be inert cells whose singular function was lipid storage. It is now known that adipocytes have other critical functions; the most important include sensitivity to insulin and the ability to produce and secrete adipocyte-specific endocrine hormones that regulate energy homeostasis in other tissues. Today, adipocytes are recognized as critical regulators of whole-body metabolism and known to be involved in the pathogenesis of a variety of metabolic diseases. All cells come from other cells and many cells arise from precursor cells. Adipocytes are not created from other adipocytes, but they arise from precursor cells. In the last two decades, scientists have discovered the function of many proteins that influence the ability of precursor cells to become adipocytes. If the expansion of the adipose tissue is the problem, it seems logical that adipocyte development inhibitors could be a viable anti-obesity therapeutic. However, factors that block adipocyte development and limit adipocyte expansion also impair metabolic health. This notion may be counterintuitive, but several lines of evidence support the idea that blocking adipocyte development is unhealthy. For this reason it is clear that we need a better understanding of adipocyte development.

Адипоциты выполняют три первичные функции. Жировые клетки чувствительны к инсулину, они хранят липиды и они секретируют гормоны, которые действуют в расположенных на расстоянии тканях. Нарушение любой из этих функций адипоцитов ведет к метаболическому болезненному состоянию, что увеличивает риск типа 2 диабета (T2DM). Гормоны, которые продуцируются исключительно адипоцитами, такие leptin и adiponectin, выполняют различные функции, включая регуляцию потребления пищи и модуляцию чувствительности к инсулину, гормону, участвующему в регуляции уровней глюкозы в крови. В отличие от некоторых др. гомонов, инсулин необходим для жизнеспособности, а потеря чувствительности к этому гормону наз. резистентность к инсулину. Инсулиновая резистентность, которая определяет и характерна для пациентов с типа 2 диабетом. Если адипоциты нечувствительны к инсулину, тогда происходят метаболические пертурбации в др. тканях. Уже давно ученые полагали, что блокирование хранилищ липидов или ингибирование развития клеток жира могут быть эффективными для лечения ожирения. Здравый смысл подсказывает, что меньше масса жира, тем здоровее человек. Исследования на мышах и людях показали. что это не обязательно верно. Когда липиды не могут сохраняться в адипоцитах, то они накапливаются в др. тканях, где они не должны храниться. Это состояние известно как эктопический жир, оно ассоциировано с резистентностью к инсулину и развитием T2DM [1]. Все эти функции подтверждают критическую роль адипоцитов, которую они выполняют по балансу энергии в теле. Нарушение этих функций может приводить к метаболическому болезненному состоянию.

All Adipocytes Are Not Equal


Существуют разные типы адипоцитов, которые грубо можно подразделить на три основных типа, базируясь частично на цвете жировой ткани: белые, коричневые или бежевые. В целом функция белых адипоцитов заключается в хранении энергии, тогда как функцией коричневых адипоцитов является растрачивание энергии в виде тепло-продуцирующего процесса, наз. термогенезом. Функция и источник бежевых клеток менее ясны и сейчас интенсивно исследуются. Предполагается. что они возникают из уникальных клеток предшественников [2], но имеются также доказательства, что они могут возникать из белых адипоцитов в процессе трансдифференцировки [3]. Они обладают некоторыми свойствами коричневых жировых клеток, включая возможно способность тратить энергию и т. о., действуют против ожирения. Хотя имеются исключения из правил, но считается, что увеличение белого жира болезненно, тогда как увеличение бежевых и/или коричневых адипоцитов благоприятно. Клеточный и липидный состав жировой ткани существенно варьирует в разных анатомических локализациях и зависит от внешнесредовых условий.

What Adipocyte Development May Tell Us


Адипоциты играют важную роль в подержании здоровья. Ожирение это избыточное накопление жировой ткани. Экспансия жировой ткани может быть ассоциирована с гиперплазией, увеличением числа клеток или гипертрофией, увеличением размеров клеток. Обычно гипертрофия без гиперплазии ведет к адипоцитам, которые метаболически нездоровы. Активация биологических путей, которые способствуют дифференцировке адипоцитов, образованию адипоцитов из клеток предшественников, вызывает увеличение количества адипоцитов. Адипоциты динамичные клетки, которые обладают критическими функциями поддержания во всем теле гомеостаза энергии. Возникающая в результате экспансия адипоцитов является критической для чувствительности к инсулину и нормального метаболизма.
Исследования последних двух десятилетий выявили новые белки, участвующие в ингибировании или стимулировании развития адипоцитов [4],[5]. Как показано на Figure 1, имеется множество транскрипционных регуляторов, которые были идентифицированы и которые способствуют или ингибируют адипогенез. Развитие полностью дифференцированных зрелых адипоцитов из клеток предшественников является элегантным продолжением с использованием последовательной активации батареи транскрипционных факторов. Ранние события включают активацию членов семейства AP-1 транскрипционных факторов и продолжаются индукцией и экспрессией PPARγ, критического про-адипогенного транскрипционного фактора (see Figure 1). Др. транскрипционные факторы облегчают созревание адипоцитов. они включают STATs, членов семейства KLF белков, SREBP-1, и членов семейства C/EBP [5]. Имеются также мощные негативные репрессоры дифференцировки адипоцитов, включая Pref-1 и членов GATA и Wnt семейств [5]. Кстати, большинство исследований по развитию адипоцитов идентифицировало транскрипционные факторы, которые вносят вклад в окончательную дифференцировку адипоцитов. Однако, достигнут меньший прогресс в идентификации факторов, которые вносят вклад в ранние со бытия, которые затрагивают как выбор клеточной судьбы , так и клональное предопределение. Недавний прогресс в этой области связан с идентификацией zinc finger protein 423 (Zfp423) в качестве раннего игрока в детерминации адипоцитов [6]. В этом номере PLOS Biology, Rosen laboratory at the Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston было показано, что Zfp521 также играет важную роль в детерминации и дифференцировке [7]. Это исследование продемонстрировало, что избыточная экспрессия этого белка блокирует развитие адипоцитов и что ингибирование Zfp521 способствует развитию жировых клеток. Более того, результаты показали, что Zfp521 действует путем связывания early B cell factor 1 (Ebf1). Ebf1 является транскрипционным фактором, который может ингибировать экспрессию Zfp423, и необходим для генерации предшественников адипоцитов и ингибирования экспрессии Zfp423 . Многие транскрипционные факторы, которые ингибируют развитие адипоцитов, могут также способствовать развитию кости. Это не удивительно, учитывая. что определенные стволовые клетки могут дифференцироваться в разнообразные типы клеток, включая жировые, костные и мышечные [8]. Поскольку Zfp521 может ингибировать развитие адипоцитов, то не удивительно, что он может также способствовать развитию кости [9]. Итак. эти оригинальные наблюдения идентифицировали новый путь с участием , по крайней мере , трех транскрипционных факторов, которые функционируют, чтобы контролировать критическое переключение при принятии решения вступления на адипогенный или остеогенный путь. Понимание того, как регулируется детерминация клеток, чтобы стать костными или жировыми, имеет отношение к пониманию двойной эпидемиологии остеопороза и ожирения.



Figure 1. Zfp521 is novel modulator of adipocyte commitment and differentiation. Many transcription factors are induced during adipocyte differentiation. Some of these, like members of the AP-1 family, are induced early during adipocyte development. Other transcription factors like PPAR? promote adipocyte differentiation. Adipocyte development is also influenced by several transcription factor families that have negative effectors on adipogenesis. Zfp521 is a novel modulator of adipocyte development that mediates its inhibitory effects on adipocyte development by regulating the activity of two other transcription factors, Zfp423 and Ebf1.

Adipose Tissue Is Important


Адипоциты необходимы для хранения липидов, так что жир не хранится ещё где-нибудь (ectopically), иначе это приводит к метаболическим болезненным состояниям. Это выглядит нелогично, но подавляющее количество данных указывает на то, что ограничение экспансии жировой ткани вредно для здоровья. Большинство людей с T2DM являются тучными, но большинство тучных людей не имеют диабета и составляют большую популяцию, идентифицируемую как с метаболически здравым ожирением [10],[11]. Тучные люди, которые здоровы, обнаруживают на 38% более низкий риск смерти[12]. У этих людей три первичные функции адипоцитов интактны. Следовательно, избыток жира не обязательно плохо и лучше иметь больше адипоцитов, чем блок образования новых адипоцитов (more information in [13]). Не известно участвуют ли транскрипционные факторы, которые модулируют детерминацию и развитие адипоцитов, в благоприятном метаболическом профиле, наблюдаемом у здоровых тучных людей.

Future Directions and Challenges


Обнаружение новых игроков в развитии адипоцитов и ожирения важно. В последний год многие из этих исследований описали разнообразные факторы, показывающих увеличение числа бежевых адипоцитов. Каждый год US Centers for Disease Control продолжает отмечать увеличение показателя избыточного веса и ожирения в Америке. Поэтому, хотя ученые продолжают существенно продвигаться в понимании развития адипоцитов, эпидемия ожирения продолжает расти. Конечно, можно предполагать, что эпидемию ожирения можно приписать диетам с высоким содержанием жира и недостатком физической активности, которые испытывают строгое влияние со стороны ряда факторов, включая социально-экономический статус. Хотя нет сомнения, что эти факторы играют роль, но сложность развития адипоцитов, которая критическая, редко учитывается. Следовательно, существует множество вещей, о которых мы всё ещё не знаем. Наши недавние открытия говорят нам, что жировые клетки могут иметь множественное происхождение и что каждый тип (белый, коричневый и бежевый) и каждое место (живот, конечности и т.д.) могут иметь разных клеточных предшественников и отличаться функционально. Также мужчины и женщины сохраняют жир в разных местах, так что пол осложняет эти исследования. Большинство наших знаний о развитии адипоцитов получено на грызунах. Грызуны неоценимая модельная система, но люди хранят жир в др. местах, и имеют драматически отличающиеся условия жизни. Поэтому неясно, насколько приложимы данные по грызунам к биологии адипоцитов у человека. Вообще-то наибольшим затруднением являются манипуляции с хранилищами жира в специфических местах и терапевтические подходы по генерации достаточных количеств бежевого или коричневого жира для траты энергии, но не настолько, чтобы затрагивать температуру тела. Преодоление этих затруднений важно для лечения метаболических болезней, в частности T2DM. Исследование Rosen и коллег выявило новый белок с цинковыми пальчиками Zfp 521 , участвующий в ранней должен дифференцировке преадипоцитов. Более того, исследование предоставило механистическую информацию о способности Zfp521 обеспечивать свои ингибирующие эффекты на развитие адипоцитов путем модуляции активности двух др.ж транскрипционных факторов, Zfp423 и Ebf1. Это исследование выявило сложность развития адипоцитов и предоставило дополнительное подтверждение существования критического переключения при выборе пути детерминации между остеогенным и адипогенным клоном. Необходимы дальнейшие исследования для выявления генов мишеней для Zfp521, которые обеспечивают его анти-адипогенные эффекты. Сам собой напрашивающийся вопрос, оказывает ли Zfp521 тот же самый эффект на все предшественники адипоцитов, включая клетки, предназначенные стать коричневыми, белыми или бежевыми адипоцитами.
Сайт создан в системе uCoz