Хотя ADAM17 не экспрессируется эндогенно в микрососудах головного мозга, избыточная экспрессия ADAM17 в развивающемся головном мозге способствует ангиогенезу за счет увеличения разрастания капилляров и пролиферации перицитов (Figs. 2-3). Ангиогенный процесс очень точно регулируется на разных стадиях посредством разных молекулярных механизмов с балансом между стимулирующими и ингибирующими факторами (Risau, 1997; Patan, 2000). Белки семейства ADAM регулируют процесс ангиогенеза путем ремоделирования клеточной миграции и инвазии, и высвобождения и модификации ростовых факторов (van Hinsbergh and Koolwijk, 2008).

Интересно, что ADAM17 важен для vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 2 стимулированного процессинга некоторых рецепторов с известными функциями в биологии эндотелиальных клеток (Weskamp et al., 2010). Зависимое от ADAM17 общение между VEGF receptor 2 и передачей сигналов extracellular signal-regulated kinase (ERK) вносит вклад в ангиогенез (Swendeman et al., 2008). Потеря активности ADAM17 у мутантных мышей нарушает образование эмбриональных сосудов и вызывает геморрагии (Canault et al., 2010). Более того, tumor necrosis factor type alpha (TNF-alpha) - мишень субстрат для ADAM17, стимулирует сосудистые разрастания кровеносных сосудов у роговице кроликов и крыс, а также в хорионалантоисной мембране развивающихся кур in vivo, вызывая усиление ангиогенеза (Leibovich et al., 1987). Более того, ADAM17 может замещать лиганды для EGFR и Notch, активируя их сигнальные пути и внося вклад в ангиогенез (Edwards et al., 2009). Следовательно, возможно, что избыточная экспрессия ADAM17 в развивающемся головном мозге может способствовать ангиогенезу путем активации сигнальных путей родственных факторов роста посредством. напр., Notch и TNF-alpha.

Взаимодействие между перицитами и эндотелиальными клетками играет существенную роль для развития, стабилизации, созревания и ремоделирования сосудов (Choi and Kim, 2008). Перициты, как полагают, участвуют в 1) в восприятии присутствия стимулов ангиогенеза; 2) контроле пролиферации и дифференцировки; и 3) отложении или деградации белков внеклеточного матрикса (Dore-Duffy, 2008). Некоторые исследования показали, что перициты регулируют развитие ангиогенных разрастаний во время ранних фаз неоваскуляризации как при физиологических. так и патологических условиях (Nehls et al., 1992; Ozerdem and Stallcup, 2003). Во время развития телэнцефалона человека активированные перициты присутствуют столь же рано, как и эндотелиальные клетки и формируют свободные от эндотелия перицитарные трубки на ранних стадиях роста сосудов. Эндотелиальные клетки радиальных сосудов рекрутируются с наводятся пионерскими перицитами, указывая тем самым, что перициты стимулируют и наводят эндотелиальные клетки, чтобы формировать новые сосуды (Ozerdem and Stallcup, 2003). Более того, предыдущее исследование показало. что тела и отростки перицитов охватывают ведущие кончики сосудистых разрастаний в развивающемся ганглиолярном возвышении эмбрионов кур на ст. E5 (Gerhardt et al., 2000).

Следовательно, в данном исследовании избыточная экспрессия ADAM17 в tectum способствует пролиферации перицитов вокруг радиальных микрососудов (Figs. 2-3). С одной стороны. увеличение перицитов может продуцировать гуморальные факторы, включая VEGF, который стимулирует эндотелиальные выросты, приводя к увеличению разрастаний капилляров из микрососудов (Reinmuth et al., 2001). С др. стороны, перициты могут ингибировать пролиферацию эндотелия и контролировать дифференцировку капилляров с помощью межклеточных контактов (Nehls et al., 1992), избегая избыточной пролиферации эндотелиальных клеток.

Однако , как избыточная экспрессия ADAM17 в развивающиеся головном мозге способствует пролиферации перицитов в радиальных микрососудах, неизвестно. Risau сообщал еще в 1986 , что развивающаяся ткань головного мозга секретирует ангиогенный фактор, который стимулирует пролиферацию радиальных эндотелиальных клеток головного мозга, указывая тем самым, что пролиферация и дифференцировка нейральных предшественников участвует в проникновении радиальных микрососудов из лептоменингиальных кровеносных сосудов в развивающуюся нервную ткань (Risau, 1986). В этом контексте необходимо подчеркнуть, что в tectum дикого типа клетки радиальной глии в нейроэпителиальном слое эмбрионального tectum экспрессируют мРНК ADAM17 (Fig. 1). Их отростки пронизывают на всю толщину tectum от вентрикулярной до поверхности мягкой мозговой оболочки в радиальном направлении, которое является тем же самым направлением, что и у пенетрирующих микрососудов. При условии, что белок ADAM17 присутствует в отростках радиальной глии и ADAM17 может предоставлять один из молекулярных сигналов, которые способствуют радиальному разрастанию из leptomeningeal кровеносных- сосудов. Точный механизм индуцируемой ADAM17 пролиферации перицитов во время развития микрососудов головного мозга, остается неизвестным.