Головной мозг позвоночных развивается из одного эпителиального слоя, нервной трубки, а нейроэпителиальные (NE) клетки, которые первоначально составляют нервную трубку, пролиферируют, чтобы увеличить свой пул. Постепенно эти клетки становятся нейрогенными и начинают генерировать клеточные популяции, которые детерминированы дифференцироваться в нейроны посредством асимметричных делений клеток. Существуют два разных класса нейрональных предшественников в развивающемся неокортексе млекопитающих на этой нейрогенной стадии (Fig. 1). Самообновление клеток предшественников, наз. клетками радиальной глии (RG) , составляет один крупный класс предшественников. Клетки RG подвергаются асимметричным клеточным делениям, чтобы дать две дочерние клетки: одна клетка эквивалентна материнской клетке. а др. детерминирована дифференцироваться. Т.о., идентификация перехода от пролиферативного к нейрогенному способу делений является критическим для детерминации общего количества самообновляющихся предшественников и тем самым дя детерминации размера головного мозга.

Промежуточные предшественники (IP) представляют др. класс нервных предшественников. Эти клетки временно генерируются из клеток самообновляющихся предшественников и детерминируются к дифференцировке. Т.о., несколько субтипов предшественников обнаруживаются в развивающемся неокортексе, но как такие разные предшественники (и дифференцированные клетки) возникают в результате асимметричных клеточных делений клеток RG, остается выяснить.

Self-renewing progenitor cells

RG (также как и NE) клетки имеют сильно поляризованные эпителиальные структуры с апико-базальной полярностью и распространяющиеся отростки от вентрикулярной поверхности к поверхности мягкой мозговой оболочки. Ядра клеток RG подвергаются динамичной interkinetic nuclear migration (INM) внутри вентрикулярной зоны (VZ) и делятся на поверхности желудочка. На нейрогенной стадии NE клетки дают т. наз. RG клетки, которые экспрессируют характерные маркеры, такие как транспортер глютамата GLAST и антиген радиальных клеток RC2 (Campbell & Gotz 2002). Клетки RG делятся асимметрично, не только чтобы обеспечить самообновление, но и также продуцировать более детерминированные дочерние клетки, IP клетки или постмитотические нейроны.

Интересно, что приматы развивают дополнительную зародышевую зону (outer subventricular zone [SVZ]) вне SVZ во время развития головного мозга. Недавно эти предшественники были идентифицированы как новый подтип самообновляющихся предшественников, названных outer RG (oRG) клетки (Hansen et al. 2010). Эти клетки сохраняют некоторы свойства клеток RG, такие как способность к самообновлению, экспрессию RG маркеров и базальные отростки. Однако они не обладают апикальными отростками или апико-базальной полярностью и не подвергаются INM (Fietz et al. 2010; Hansen et al. 2010). Подобно клеткам RG, клетки oRG делятся асимметрично, чтобы самообновляться и продуцировать более детерминированные клетки (Hansen et al. 2010). oRG-подобные также существуют у др. видов, включая хорьков (intermediate radial glial cells, IRGC) и мышей (outer VZ клетки предшественники, OVZ клетки), во время от средней до поздней нейрогенной стадии (Fietz et al. 2010; Reillo et al. 2011; Shitamukai et al. 2011; Wang et al. 2009). Количество oRG клеток коррелирует с размером головного мозга, которых тем больше у животных чем крупнее головной мозг (напр., человек, обезьяна и хорёк) и меньше у животных с более меньшим головным мозгом (напр., мыши и крысы). Следовательно, oRG клетки, как полагают, являются ключевыми дл эволюции размера головного мозга (Lui et al. 2011; Reillo et al. 2011). Однако механизм их продукции и поддержания в основном неизвестен.

Intermediate progenitor cells

Клетки промежуточных предшественников временно генерируются из самообновляющихся клеток предшественников. Типичные IPs в развивающемся неокортексе (также известные как базальные предшественники (basal progenitor [BP]) ) обычно подвергаются одному окончательному симметричному делению, которое дает два нейрона, тогда как некоторые клетки испытывают два раунда симметричных делений с низкой частотой (Haubensak et al. 2004; Miyata et al. 2004; Noctor et al. 2004). BP делятся на SVZ, которая является местом второй основной зародышевой зоны и являются мультиполярными без той же самой эпителиальной структуры, как дочерние клетки от RG клеток (Haubensak et al. 2004; Miyata et al. 2004; Noctor et al. 2004, 2008). Кроме того, др. группы описывают, что морфологически отличающиеся IP-подобные клетки, short neural precursors (SNP), сохраняют апикальные соединения и подвергаются терминальным симметричным делениям на поверхности желудочков (Gal et al. 2006; Stancik et al. 2010). Являются ли SNPs самостоятельным подтипом клеток предшественников или это переходная ступень от IP клеток, которые еще не потерялись из VZ, оставаясь детерминированными. Кроме того, субпопуляция IP клеток наследует базальный отросток от RG клеток, которые временно сохраняются в течение нескольких часов после деления RG division; однако эти клетки теря базальный отросток перед следующим клеточным делением (Tabata et al. 2009; Shitamukai et al. 2011).

Models for asymmetric cell division of mammalian neural progenitors

Обычно асимметричные клеточные деления происходят двумя разными способами, которые лучше всего изучены на модельных стстемах беспозвоночных, таких как Drosophila и Caenorhabditis elegans (Knoblich 2008). Детерминанты клеточных судеб асимметрично распределяются при митозах в популяциях клеток предшественников. Такое внутриклеточное поляризованное распределение детерминант часто достигается присущим от природы способом, как наблюдается на нейробластах Drosophila и оплодотворенных яйцах C. elegans (Knoblich 2008). Альтернативно внешние по отношению к клетке факторы могут действовать на клетки предшественники асимметрично, генерируя локальные различия во внутриклеточных реакциях, которые поляризуют клетку, как это наблюдается в стволовых клетках зародышевой линии Drosophila и в бластомерах и Т гиподермальных клетках C. elegans (Yamashita et al. 2011; Sawa 2010). В обоих случаях связь оси деления и клеточной полярности является критической для поддержания собственно детерминации клеточной судьбы. Если ось клеточной полярности является ортогональной к оси клеточного деления, то две дочерние клетки получают эквивалентные детерминанты или внеклеточные сигналы (Fig. 2A,B). Следовательно, взаимоотношения между осью клеточной полярности и остью клеточного деления важны дл детерминации будут ли деления поляризованных клеток симметричными или асимметричными. Эта генеральная схема, как полагают, общая для RG клеток в развивающемся неокортексе.

Базируясь на этом принципе две правдоподобные модели асимметричных делений предложены для нейральных предшественников млекопитающих. Chenn & McConnell (1995) идентифицировали изменения в оси деления во время неокортикального развития головного мозга хорька, используя time-lapse imaging флюоресцентной краской меченных хромосом (Chenn & McConnell 1995). В этой модели плоскостные деления симметричны и пролиферативны, тогда как вертикальные деления асимметричны и дают нейроны (Fig. 2C). Однако большинство делений RG клеток не является вертикальным, а скорее планарным по отношению к поверхности желудочка (Kosodo et al. 2004; Konno et al. 2008; Noctor et al. 2008). Следовательно, сам собой напрашивается вопрос в отношении их модели: как разные судьбы приобретают дочерние клетки после планарных делений? Huttner с коллегами предложили возможный механизм, чтобы ответить на этот вопрос (Huttner & Brand 1997; Kosodo et al. 2004). Апикальный домен, обращенный в желудочек, представляет собой небольшую область в делящихся RG клетках и слегка склоняют ось клеточного деления достаточно, чтобы гарантировать асимметричное подразделение этого домена (Fig. 2D). Эта модель предполагает, что асимметричное наследование апикальной мембраны помимо ориентации веретена является ключевым свойством в наделении разными судьбами дочерние клетки. В принципе обе модели содержат общую идею, что дифференциальное наследование апикальной или базальной структуры важно для дочерних клеток, чтобы самообновиться или дифференцироваться. Т.о., точные наблюдения наследования эпителиальных структур и дочерних судеб клеток во время делений RG клеток in vivo являются критическим для оценки этих моделей.

Анализ Time-lapse изображений внес существенный вклад в наше понимание последовательности изменений в клеточной морфологии, которая является хорошим маркером поляризаци клетки и статуса нейрональной дифференцировки. Недавно несколько групп сообщили о прямых наблюдениях наследования эпителиальной структуры и судеб дочерними клетками во время делений RG клеток (Konno et al. 2008; Alexandre et al. 2010; Shitamukai et al. 2011). В следующих разделах обсуждается недавний прогресс in vivo наблюдений относительно наследования эпителиальных структур во время делений RG клеток. Кроме того, не поровну разошедшиеся молекулы были идентифицированы с помощью наблюдения вживую in vivo (Reugels et al. 2006; Wakamatsu et al. 2007). Следовательно, определение точной корреляции между наследованием апикальных и базальных эпителиальных структур и клеточными судьбами in vivo поможет нашему пониманию механизма асимметричного деления RG клеток. Более того, генетические манипуляции используются для понимания, какие причины пертурбаций ориентаций веретена. Наконец, несколько сообщений полагают, что прежние модели вряд ли объясняют асимметрию судеб дочерних клеток, но наделяют новой ролью ориентацию веретена в продукции разных типов нейральных предшественников (Fig. 3).

RG cell divisions in the neurogenic stage

Радиальные глиальные клетки формируют слипчивые соединения на вентрикулярной поверхности и на очень небольшой области домена апикальной мембраны, обращенной в желудочек. Технически очень трудно аккуратно выявить сегрегацию апикального домена во время делений RG клеток на срезах головного мозга с coronal вида. Однако разработана новая техника для преодоления этих затруднений: экспрессия ZO1-enhanced green fluorescent protein (EGFP) слитого белка позволяет нам непосредственно отслеживать расчленение апикальных соединений с апикальной стороны среза (Konno et al. 2008). Эта техника продемонстрировала сегрегацию апикальной мембраны исключительно одной дочерней клетки, что обычно происходи не более чем в 10-20% апикальных делений во время нейрогенной стадии (Konno et al. 2008; Asami et al. 2011; Shitamukai et al. 2011), что является менее частым, чем определялось ранее (Kosodo et al. 2004). Несмотря на то, что апикальные соединения распределялись между обеими дочерними клетками в большинстве делений RG клеток, судьбы дочерних клеток в основном были асимметричны (Fig. 3). Более того, не выявлено корреляции между наследуемым размером апикального домена и судьбой RG клетки (Shitamukai et al. 2011). В противовес наследованию апикального соединения, распределение базального отростка очень асимметрично во время нейрогенной стадии (Fig. 3), за исключением ранних нейрогенных стадий (Kosodo et al. 2004; see below). Поскольку обе дочерние клетки наследуют апикальную мембрану во время большей части делений RG клеток, структурная асимметрия вместо этого генерируется за чет асимметричного наследования базального отростка в большинстве делений RG клеток (Miyata et al. 2004; Shitamukai et al. 2011). Судьба RG также, как было установлено, тесно коррелирует с наследованием базального отростка, причем дочерняя клетка, которая не наследует базального отростка, в основном дифференцируется в нейрон или IP клетку (Shitamukai et al. 2011). В большинстве делений RG клеток, одна дочерняя клетки наследует всю эпителиальную структуру и сохраняет способность приобретать качественные особенности RG клетки, тогда как др. клетка наследует только апикальный эпителиальный домен и тем самым приобретает способность дифференцироваться в нейрон или IP клетку (Fig. 3).

NE cell divisions at proliferative stages

Паттерн наследования эпителиальной структуры и пластичности существенно изменяется на стадии развития. В то время как на нейрогенной стадии большинство делений RG являются асимметричными в терминах судеб клеток и клеточной морфологии дочерних клеток, на пролиферативной стадии судьбы дочерних клеток симметричны. Эти различия между стадиями ставят вопрос: как эпителиальная структура сегрегирует во время пролиферативной стадии? Пока отсутствуют сообщения о наблюдении вживую долговременных культур срезов головного мозга ранних стадий мышей из-за технических трудностей. Наблюдения вживую над рыбками данио предоставляют некоторые намеки на понимание делений NE клеток во время пролиферативной стадии (Alexandre et al. 2010). В развитии рыбок данио задний мозг наиболее пролиферативен, чем развивающися неокортекс мыши, а оба апикальный и базальный отростки способны восстанавливать самих себя даже после того как эпителиальные структуры сегрегируют асимметрично. Отрастание базального отростка также наблюдается на ранней нейрогенной стадии у мышей, тогда как оно редко наблюдается на средней-поздней стадии (Miyata et al. 2004; Shitamukai et al. 2011). Регенерация отсутствующего отростка во время делений RG клеток объясняет, почему не наблюдается явного фенотипа при неправильной ориентации веретена на ранних пролиферативных стадиях (Konno et al. 2008; Postiglione et al. 2011). Т.о., целостность эпителиальной структуры, по-видимому, более сильная на более ранних стадиях, чем на нейрогенной стадии и ассоциирует с недифференцированным статусом, особенно с активацией передачи сигналов Notch (Fig. 3). Отрастание базального отростка обеспечивается с активацией передачи сигналов Notch (Gaiano et al. 2000; Shitamukai et al. 2011).

Базальный отросток становится очень тонким во время деления RG на нейрогенной стадии, а борозда деления обходит базальный отросток (Miyata et al. 2004; Shitamukai et al. 2011). Недавно Kosodo & Huttner (2009) сообщили что базальный отросток NE клеток расщепляется перед началом цитокинеза. Такие расщепленные базальные отростки случайно наследуются обеими дочерними клетками (~25%). Расщепление базального отростка трудно выявить при делениях RG клеток в середине нейрогенной стадии из-за технических трудностей.

Spindle orientation controls the inheritance of the epithelial structure

Ранее рассмотренные модели предсказывают, что индукция вертикальных или косых делений вызывает разрушение эпителиальной структуры и способствует асимметричным делениям клеток, приводя тем самым к преждевременной нейральной дифференцировке, если это происходит во время пролиферативной стадии. В самом деле, некоторые исследования обнаруживают корреляцию между дефектами ориентации веретена и преждевременной дифференцировкой в нейроны (Feng & Walsh 2004; Fish et al. 2006; Gauthier-Fisher et al. 2009; Godin et al. 2010). Однако эти наблюдения нуждаются в более тщательной интерпретации, чтобы обосновать роль наклона ориентации веретена при асимметричных делениях RG клеток, поскольку гены, которые затрагивают ориентацию веретена, могут непосредственно участвовать в регуляции динамики микротрубочек. Напр., компоненты центросом и динеинового моторного комплекса затрагивают многие др. процессы, которые могут влиять на клеточные судьбы, такие как ход клеточного цикла и везикулярный транспорт. Так, были изучены в коре головного мозга мышей и спинном мозге кур эффекты LGN и NuMA генов (Morin et al. 2007; Konno et al. 2008; Peyre et al. 2011). Потеря функции этих генов вызывает рандомизацию веретена с небольшим влиянием на процессы нейрогенеза и неожиданно сказывается на формировании эктопических предшественников вне VZ. Эти эктопические предшественники генерируются в результате потери апикальных соединений во время делений RG и последующей транслокации тел клеток в базальную сторону. Time-lapse изображения и in vivo анализ клональных судеб показали, что эти эктопические предшественники повторяют нейрогенные асимметричные деления, следовательно, обладают общими клеточными свойствами с oRG клетками человека и хорька (Fig. 3B; Shitamukai et al. 2011). Интересно, что низкая частота косых делений RG клеток, наблюдаемая при нормальном развитии неокортекса мыши, который продучирует небольшие количества oRG-подобных клеток (Shitamukai et al. 2011; Wang et al. 2009), строго подтверждает, что неправильная ориентация веретена индуцирует oRG-подобные клетки в неокортексе мышей. Недавний анализ потери и избыточной функции у мышей гена Inscuteable (mInsc) показал, что mInsc действует, нарушая горизонтальную ориентацию веретена во время делений RG клеток и путем увеличения количества нейронов (особенно в ве6рхнем слое коры), хотя асимметричные нейрогенные деления происходят в его отсутствие. Это исследование указывает, что косая ориентация веретена играет роль в продукции базальных предшественников и, следовательно, в увеличении финального размера головного мозга (Postiglione et al. 2011). Эта ситуация отличается от случаев потери функции LGN, это вызывает как рандомизацию веретена, так и продукцию эктопических предшественников вне VZ без существенного изменения финального размера головного мозга (Konno et al. 2008; Shioi et al. 2009). необходимы дальнейшие исследования для прояснения, как ориентация веретена кортролирует размер головного мозга, а также продукцию базальных и outer subventricular zone (OSVZ) предшественников. На пролиферативных стадиях пертурбации ориентации веретена были изучены, но их эффекты на предшественников зависели от того, какой из генов нарушен (Konno et al. 2008; Yingling et al. 2003; Postiglione et al. 2011). Эффект ориентации веретена на деления клеток RG может зависеть от стадии развития (Fig. 3B).

Итак, недавние наблюдения и исследования ориентации веретена в нейральных предшественниках позволили понять асимметрию делений RG клеток в кортикальном развитии млекопитающих. Вертикальные (апикально-базальные) или косые деления RG дают борозду дробления, которая обходит апикальные соединения, расщепляя тем самым апикальные и базальные структуры в две дочерние клетки. В результате дочерние клетки, наследующие только базальный отросток, сохраняют способность к самообновлению. Напротив, дочерние клетки, наследующие только апикальную часть оказываются менее пролиферативными и в большинстве своем дифференцируются в нейроны или IP клетки. Этот процесс согласуется с наблюдениями на рыбках данио, показавшими, что более апикальные дочерние клетки воспринимают судьбу дифференцироваться, тогда как более базальные дочерние клетки самообновляются (Alexandre et al. 2010). Т.о., разные нейронеггые и пролиферативные активности безусловно ассоциируют с эпителиальной структурой. Недавнее исследование на рыбках данио показало, что апикальная часть нейроэпителиальных клеток существенна для эффективной активации Notch (Ohata et al. 2011). В большинстве делений RG клеток млекопитающих обе дочерние клетки наследуют апикальные функции. Т.о., дифференциальное наследование базального отростка также, по-видимому, играет важную роль.

The role of epithelial structure in the fate of daughter cells

Прирожденные факторы, которые асимметрично детерминируют клеточные судьбы во время делений RG клеток, рассматриваются довольно часто (Fietz & Huttner 2011; Lui et al. 2011). Кратко рассмотрим потенциал детерминант клеточной судьбы, которые ассоциируют с апикальной частью RG клеток и те, которые ассоциируют с сегрегацией базального отростка. Numb является консервативным негативным регулятором передачи сигналов Notch, который, как полагают, является критическим для детерминации судьбы дочерней клетки при делении RG клетки. Хотя Numb является детерминантом клеточной судьбы, который асимметрично сегрегирует в клетках сенсорных предшественников Drosophila, отсутствуют четкие доказательства в случае деления RG клеток. Par3,как было установлено, непосредственно соединяется с Numb, вызывает непосредственное фосфорилирование Numb c помощью aPKC, это ингибирует функцию Numb (Nishimura & Kaibuchi 2007). Более того, недавнее исследование установило, что Par3 распространяется как в кору, так и цитоплазму клетки во время митоза и сегрегирует асимметрично, в тоже время Par3 распространяется в апикальное соединение в интерфазных RG клетках (Bultje et al. 2009). Эти наблюден ведут к созданию модели, согласно которой Par3, который асимметрично сегрегирует и ведет к принятию разных судеб для двух дочерних клеток RG посредство асимметричной супрессии Numb (Bultje et al. 2009). Механизм, лежащий в снове асимметричной сегрегации цитоплазматического белка Par3 неизвестен. Недавно установлена корреляцция между судьбами дочерних клеток и асимметричной сегрегацией центриолей с разным возрастом по время делений RG cell клеток в развивающемся неокортексе мышей (Wang et al. 2007). Во время клеточных делений две дочерние клетки неодинаково наследуют центриоли, которые дуплицируются на новую и старую центриолю полуконсервативным способом (Nigg & Raff 2009). Этот процесс также происходит в отношении околоцентриолярного материала, который составляет центросомы. Более старая центросома (т.e., та, которая наследует более старую центриолю) обычно является более зрелой и рекрутирует больше околоцентриолярного материала. Привлекательность гипотезы в том, что асимметрия центросом ведет к асимметричному наследованию цитоплазматического материале, включая детерминанты судьбы клетки, тем самым вызывает дифференциальные судьбы клеток во время делений RG клетки. Дисфункция центросом вызывает различные фенотипические отклонения в клетках предшественниках, включая клеточную гибель, изменения ориентации веретена, дефекты клеточного цикла и способствует дифференцировке (Feng & Walsh 2004; Buchman et al. 2010; Pulvers et al. 2010; Gruber et al. 2011). Поэтому необходимы тщательные дальнейшие проверки это гипотезы.

В противоположность апикально расположенным молекулам, имеется лишь немного сообщений о молекулах, которые специфически локализуются в базальном отростке и это влияет на выбор судьбы после деления RG клетки. Beta 3-integrin локализуется в базальном отростке. Ингибирование функции интегрина (или химически или c помощью антител) в культуре срезов хорька вызывает потерю экспрессии клеточного маркера oRG (Fietz et al. 2010), хотя противоположные результаты были также описаны, базируясь на анализе нокаутных по интегрину мышей (Haubst et al. 2006). мРНК и белок циклина D2, регулятора клеточного цикла, также локализуется на базальном конце (Glickstein et al. 2007; Tsunakawa et al. 2012). Фактически нокаутные по циклину D2 мыши обнаруживают уменьшение размера головного мозга (Glickstein et al. 2009), тогда как комплекс cyclin D2/Cdk4 действует в ядре. Недавно было установлено, что Cyclin D2 играет важную роль в обеспечении самообновления дочерней клетки RG (Tsunekawa et al., 2012). Дальнейшая характеристика точной потребности в прирожденных факторах в базальном отростке необходима, чтобы выявить роль этих базально расположенных факторов в дифференциальной судьбе после делений RG клетки.

Прирожденные факторры, таккие как Notch-Delta путь являются критическими для поддержания качественных особенностей RG клеток (Yoon & Gaiano 2008). Передача сигналов Notch активируется c помощью межклеточных взаимодействий между Notch-экспрессирующими клетками и Delta-экспрессирующими клетками. рецептор Notch в основно экспрессируется в RG клетках и распределяется вдоль всей клеточной мембраны (Gaiano et al 2000). Notch лиганд, Delta-like 1, специфически и временно экспрессируется в дифференцирующихся клетках, в особенности в VZ (некоторые клетки располагаются в SVZ; Kawaguchi et al. 2008). Как было установлено, в заднем мозге рыбок данио (Ohata et al. 2011), комплекс Crumbs в субапикальном регионе непосредственно взаимодействует с Notch и играет ключевую роль в его активации и поддержании эпителиальной структуры RG клеток. Кроме того, апикальная адгезия облегчает взаимодействия и активацию передачи сигналов Notch-Delta (Mizuhara et al. 2005). Следовательно, скорее всего взаимодействие Notch-Delta эффективно осуществляется на апикальной стороне VZ. Мигрирующие нейроны вдоль базального отростка RG клеток также, как полагают, вносят вклад во взаимодействия Notch-Delta (Lui et al. 2011; Fig. 4). Однако, oRG клетки, которые локализуются вне VZ , нуждаются в Delta от своих sibling клеток, которые, по-видимому, взаимодействуют с телом сестринской oRG клетки (Shitamukai et al. 2011). Figure 4. The potential cell fate determinants associated with epithelial structures. (A) Intrinsic factors: Par3 localizes to the subapical region and recruits Numb, which inhibits Numb function by sequestering it from the cytoplasm. The cytoplasmic Par3 is asymmetrically segregated during the radial glial (RG) cell division and may cause differential Notch activity. The centrosome is also asymmetrically segregated. During mitosis, centrosome-associated factors may be asymmetrically localized into young and older centrosomes. Beta 3 integrin and cyclin D2 are localized in the basal process. (B) Extrinsic factors: retinoic acid (meninges); reelin (Cajal-Retzius cells); FGF9, FGF18, and neurotrophin-3 (cortical plate neurons); endothelin-B (blood vessels); and sonic hedgehog (interneurons) originate from the basal side. In the ventricle, insulin-like growth factor 2, bmp, wnt, and bFGF (choroid plexus); and FGF15 (ventral brain) come from the apical side. Insulin-like growth factor 2 is also expressed in the meninges and in blood vessels. Daughter cell fate may be determined by the asymmetry of extrinsic signals given by the inheritance of epithelial structures (e.g., the basal process) and intrinsic molecules (e.g., Par3 and unknown centrosome-associated factors).

Некоторые секретируемые молекулы с базальной и апикальной стороны играют важные роли в дифференцировке нейронов и пролиферации предшественников (Fig. 4). Ретиноевая кислота, секретируемая менингиальными оболочками, эпителиальным слоем, покрывающим головной мозг, необходима для перехода от NE к RG клеткам (Siegenthaler et al. 2009). Sonic hedgehog из тангенциально мигрирующих интернейронов и endothelin B из кровеносных сосудов влияют на пролиферацию нейральных предшественников (Shinohara et al. 2004; Komada et al. 2008). Белок Reelin из клеток Cajal-Retzius в самом наружном слое головного мозга участвует в поддержании RG клеток, способствуяпути Notch-Delta (Lakoma et al. 2011). FGF18, FGF9 и neurotrophin-3 экспрессируются в нейральных слоях и регулируют временные изменения RG клеток во время развития неокортекса (Hasegawa et al. 2004; Seuntjens et al. 2009). Возможная роль базального отростка может быть связана с передачей сигналов от базальной стороны. На апикальной стороне RG клетки обращены к спинномозговой жидкости в желудочках, которая оддержи некоторые факторы роста из хороидного сплетения и др. регионов головного мозга (Fig. 4). В частности, insulin-like growth factor 2 вносит существенный вклад в пролиферацию предшественников от середины до поздней стадии развития, а его рецептор специфически локализуется на апикальной поверхности (Lehtinen et al. 2011). FGF15, a hormone-like FGF секретируется вентральной частью головного мозга и также влияет на нейрогенез неокортекса (Borello et al. 2008; Itoh 2010). Т.о., различные внешние факторы обеспечивают RG клетки в развивающемся головном мозге. Удлиненная эпителиальная структура может вносить вклад в сеть реагирующих молекул на эти внешние сигналы и/или их асимметричное наследование может затрагивать дифференциальные судьбы клеток в зависимости от распределения этих внешних факторов в неокортексе и локализации их рецепторов в RG клетках.

Conclusions and open questions

In conclusion, recent studies demonstrate that proliferation and neuronal differentiation activities differ along the basal to apical axis of RG cells. It is likely that the asymmetric inheritance of epithelial structures during RG cell divisions gives rise to a bias with regard to the reception of intrinsic and extrinsic signals that affect the self-renewal and differentiation of RG cells. The inheritance of the epithelial structure has also been shown to have a direct instructive role on cell fate specification. Furthermore, novel views on the roles of spindle orientation have evolved in generating basal progenitors as well as ectopic neural progenitors outside of the VZ. In the near future, the integration of our understanding of how intrinsic fate determinants and extrinsic signals are associated with epithelial structure will resolve a longstanding question in cortical development: how do RG cells generate neurons via asymmetric cell divisions?

Control of asymmetric cell division of mammalian neural progenitorsAtsunori Shitamukai, Fumio Matsuzaki Development, Growth & Differentiation Special Issue: Neural Development Edited by T. Miyata. Volume 54, Issue 3, pages 277–286, April 2012

Control of asymmetric cell division of mammalian neural progenitors
Atsunori Shitamukai, Fumio Matsuzaki
Development, Growth & Differentiation Special Issue: Neural Development Edited by T. Miyata. Volume 54, Issue 3, pages 277–286, April 2012