Единственным различием между острым воспалением и продолжающимся воспалением, которое ведет к хронической боли, в том, что при последнем воспалительные факторы никогда не могут быть полностью объяснены, исходя из системы. Недавние исследования показали, что устранение этих воспалительных факторов является активным процессом скорее, чем пассивным, проходящим ср временем. Эта информация открывает возможность, что мы можем задействовать устраняющие воспаление факторы и использовать их для облегчения боли, которые сопровождают хроническое воспаление.
В 2000, были найдены биоактивные молекулы, возникающие в результате метаболизма omega-3 жирных кислот, в лаб. Charlie Serhan's в Brigham и Women's Hospital at Harvard Medical School , которые естественным образом снижают воспаление после острой реакции1,2. Omega-3 жирные кислоты, которые могут быть обнаружены в пище, такой как рыба, льняное масло, включают eicosapentaenoic acid (EPA) и docosahexaenoic acid (DHA). Эти две жирные кислоты уже давно были известны своими благоприятными эффектами по снижению риска некоторых болезней, включая атеросклероз, астму, сердечные болезни и рак. American Heart Association даже рекомендовала потребление рыбы, богатой omega-3 жирными кислотами для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако не было известно, что omega-3 жирные кислоты активно снижают воспаление. Сбивал с толку тот факт, что многие исследования их эффектов включали пациентов, которые принимали также аспирин, это затрудняло оценку противовоспалительного вклада каждого из них. В лаб. Serhan проанализировали взаимодействие EPA иDHA с аспирином и выявили молекулярные компоненты, происходящие из жирных кислот.
Infographic: Inflammation, Pain, and Resolvins
View full size JPG | PDF
Lucy reading-ikkanda
Сначала они проанализировали состав базирующихся на липидах соединений, которые присутствуют в тканях во время устранения острого воспаления у мышей. Мыши продуцировали метаболиты жирных кислот, которые исследователи обозначили как "resolvins" из-за их способности снижать воспалительную реакцию. Хотя эти соединения, по-видимому, устраняли воспаление, с помощью процесса, отличного от активной супрессии иммунной системы. Resolvins не препятствовали действию иммунных клеток; скорее они снижали воспалительную активность специфических популяций клеток и блокировали продукцию ими провоспалительных хемокинов, при этом увеличивали действие иммунных клеток, которые очищали от погибших тканей.
Группа Serhan's также показала, что эти resolving молекулы естественным образом происходят из omega-3 жирных кислот-и что аспирин усиливает это превращение. Когда они затем применяли resolvins на животных моделях при остром и хроническом воспалении, таком как перитонит, колит или астма, то они выявили ускоренное возвращение к гомеостазу.
Исследование продемонстрировало, как аспирин может усиливать продукцию телом собственных естественных воспалительных медиаторов, катализируя метаболизм упомянутых omega-3 жирных кислот в химические формы, которые снижают воспаление. Кроме того, стало ясным, что эти вновь открытые медиаторы не влияют на стадию агрессивного острого воспаления, которое физиологически важно, прежде чем смягчить реакцию и вернуть телок гомеостазу. Но оставалось неясным, сможет ли снижение воспаления также редуцировать боль.
Воспаление включает ряд процессов, не все из которых связаны с болью. Напр., системные инфекции, подобные гриппу или простуде, усиливающие строгие воспалительные реакции, они редко связаны с болью. Боль появляется только, когда воспалительные цитокины высвобождаются вблизи чувствительных к боли или вблизи, с поврежденной передачей сигналов, нервных волокон. Поврежденные ткани освобождаются от своего содержимого во время повреждения или воспаления, затопляя окружающие ткани prostaglandins (PGs) и bradykinin, которые активирую секрецию гистаминов. Итак, эти химические соединения делают кровеносные сосуды протекающими, это позволяет иммунным клеткам проникать в поврежденную ткань из кровообращения, высвобожденные PGs вызывают набухание, что является кардинальным симптомом воспаления. Если этот процесс происходит в достаточно иннервированной ткани, то воспалительные медиаторы также вызывают воспаление соседних болевых рецепторов (nociceptors), создавая ощущение боли.
Resolving the pain
Принимая во внимание, что resolvins происходят из omega-3 жирных кислот-т.е., из основных питательных факторов-и что они являются эндогенными противовоспалительными субстанциями, очевидно было предположить, что они будут также оказывать влияние на связанную с воспалением боль. В 2010, Лаб. Ru-Rong Ji at Brigham и Women's Hospital in Boston, в сотрудничестве с Serhan, исследовали этот вопрос3.
Infographic: Resolvins in Chronic Pain
View full size JPG | PDF
Lucy reading-ikkanda
Используя животную модель боли, исследователи инъецировали в лапки мышей формалин, который вызывал две фазы боли: непосредственная реакция, базирующаяся на периферических нервах; и реакция с задержанным началом, обусловленная воспалением и нейронами спинного мозга3. Первая фаза характеризуется у мышей зализыванием инъецированной конечности приблизительно в течение 5 мин. после инъекции. Затем после лаг периода в 20-30 мин., начиналась вторая фаза зализывания конечности. Исследователи применяли две разных молекулы resolvin (Rv), RvD1 и RvE1, протестировать их способность уменьшить болевую реакцию, и установили. что обе молекулы эффективны. если вводятся в лапу или непосредственно в спинномозговой канал. Они отметили, что RvE1 уменьшает припухание и уменьшает уровень маркеров воспалительной реакции и это сравнимо с действием или морфина или ингибиторов COX-2, значительно меньше дозы resolvin эффективно останавливали болевое поведение. Интересно, что только вторая фаза болевого поведения -обеспечиваемая механизмами спинного мозга, которая часто ассоциирована с хронической болью-ослаблялась, указывая, что RvE1 и RvD1 скорее всего действуют посредством рецептора, известного как ChemR23, G protein-coupled рецептора, обнаруживаемого в воспринимающих боль нейронах в ганглиях дорсальных корешков и дорсальных рогах спинного мозга. Эти нейроны также экспрессируют transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1), который является рецептором для воспалением продуцируемого раздражителей, обнаруживаемых в чилийском перце, capsaicin. У живых мышей RvE1 был способен блокировать боль, вызываемую capsaicin.
Те же самые исследователи разглядели др. модель воспалительной боли, индуцируемой инъекцией carrageenan, который также инициирует две фазы боли, но, как полагают, в большей степени воспроизводит стандартную мышечную боль, чем модель с формалином. Когда мышам вводили RvE1 или RvD1 в заднюю лапу перед инъекцией carrageenan, то предварительное воздействие заметно снижало воспаление: мыши обнаруживали уменьшение припухания, меньшие количества иммунных эффекторных клеток, наз. нейтрофилами, пронизывающими воспаленную ткань и пониженные уровни провоспалительных цитокинов. Подобно морфину, RvE1 не притупляет способность ощущать "нормальную" боль. Иными словами, не ощущают онемения, а скорее более специфическое облегчение патологической боли, ассоциированной с воспалением.
Недавно исследователи начали изучение, может ли хронически персистирующая боль быть результатом реакции обучения нейронов спинного мозга. Нейроны меняют форму, когда они активно вовлекаются в обучение, как в терминах количества физических соединений между клетками так и количества рецепторов с синапсах таких соединений. Исследователи предположили, что когда боль персистирует, то соединения нейронов ретранслируются так, что боль усиливается, чтобы сделать её легче передаваемой реакцией-тем самым понижая порог, на котором нечто ощущается как причиняющее боль.
Чтобы протестировать, могут ли resolvins предупреждать эту разученную болевую реакцию в спинном мозге, исследователи получали срезы спинного мозга и тестировали, как изменяется трасмиссия между нейронами, изменяющимися в присутствии и отсутствии resolvins. Resolvins блокировали увеличение действие tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)-цитокин, как полагают, увеличивающий частоту синаптической трансмиссии и тем самым имеющий, по-видимому, связь с формированием "болевой памяти"-без блокировки обычных уровней трансмиссии. Затем авт. показали, что RvE1 также ингибирует высвобождение glutamate-необходимых для некоторых типов обучений нейронов-с помощью пути, зависящего от extracellular signal-regulated kinase (ERK). Кроме того, RvE1 изменял активность glutamate N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDAR), также посредством ERK пути, подтверждая концепцию, что блокирование пути ERK может быть многообещающей терапевтической мишенью для лечения боли.
C момента публикации первой работы Ji с коллегами, описавшими аналгетический эффект resolvins, подключились и др. Эти новые исследования описали позитивные эффекты в др. болевых моделях и выявили дополнительные механизмы, с помощью которых resolvins могут уменьшать боль. Напр., RvD1, как было установлено, редуцирует, предупреждает и временно ослабляет боль, ассоциированную с оперативной травмой у модельных крыс4. В данном исследовании чрезвычайная чувствительность к боли, при которой обычное прикосновение воспринимается как очень болезненное, снижалась или предупреждалась 20-40 nanograms RvD1, вводимого в спинной мозг свыше двух дней после хирургической травмы. Однако если RvD1 вводили после опреации на 9 или 17 день, то устранение боли было лишь временным и неполным.
В моделях боли, которые воспроизводят воспалительные артриты у крыс, RvD1 снижает повышенную чувствительность к боли. Эффект частично обеспечивается снижением TNF-α и interleukin-1β-цитокинов, которые управляют воспалением и , как полагают, увеличивают болевую гиперчувствительность в ЦНС
5. В этой модели систематические инъекции скорее, чем введение в спинной мозг, resolvins оказалось эффективным, что сделало более легким клиническое использование, т.к. спинальные инъекции сами по себе связаны со значительной болью. Более того, в клеточной культуре, RvD1 ингибировал и др. членов семейства рецепторов TRP
6. Последующие
in vivo эксперименты продемонстрировали, что инъецированный под кожу RvD1 достаточен, чтобы ослабить боль, вызываемую непосредственной активацией этих TRP рецепторов у мышей.
A clearer picture for the future
Данные на животных, суммированные выше предполагают, что resolvins могут стать идеальными кандидатами на роль новых аналгетиков. Поскольку они происходят из липидных молекул, обычно продуцируемых телом, resolvins противодействуют воспалению физиологическим способом. Их предшественники omega-3 жирные кислоты, были тестированы с определенным успехом для лечения болезненных состояний7, хотя недавний мета-анализ не выявил определенного эффекта. Однако, resolvins, по-видимому, обнаруживают эффекты в концентрациях примерно в 10,000 раз более низких, чем эффективные дозы omega-3 жирных кислот-что благоприятствует разработке лекарств.
Интригует один из механизмов, который идентифицировали Ji с коллегами относительно противоболевого действия resolvins, который блокирует различные TRP рецепторы (особенно TRPV1) косвенно, блокируя TRPV1-зависимое высвобождение glutamate3. Он может предоставить лучший способ блокирования TRPV. Фактически, недавно разработанные антагонисты TRPV1, которые были тестированы на людях обнаруживали побочные эффекты, такие как лихорадка. Причиной побочного эффекта скорее всего является то, что TRPV1 не только передает информацию о боли, но и также о температуре. Полная блокада этого рецептора поэтому д. блокировать перенос информации о температуре в головной мозг, который оказывается неспособным отвечать инициацией охлаждающих механизмов, таких как потоотделение. Поскольку resolvins блокируют glutamate скорее, чем непосредственно воздействуют на TRPV1, они могут быть лишены таких угрожающих жизни побочных эффектов.
Побочные эффекты блокирования TRP могут быть снижены за счет использования resolvins, которые действуют специфически на определенные TRP рецепторы, как недавно было продемонстрировано in vitro и in vivo с RvD1, который, по-видимому, специфичен для TRPV3. Этот рецептор специфически может мостить дорогу для более специализированного лечения индивидуальных болевых симптомов, таких как гиперчувствительность к термальной и механической боли. Дальнейшим потенциальным преимуществом resolvins является то, что они могут выполнять двойную функцию как аналгетики и как модифицирующие воспалительные заболевания лекарства. Фактически, ряд молекул с таким потенциалом уже был исследован, включая nerve growth factor и его антагонисты в лечении повреждений нервов, нейропатической боли или остеоартритов; erythropoietin при диабетической нейропатии; и ингибиторы цитокинов при ревматическом артрите8. К сожалению, из них только ингибиторы цитокинов были допущены к клиническому использованию.
Задачей на сегодня для каждой многообещающей молекулы на преклинической стадии исследований, разработка resolvins в клинически применимой форме. Многие из экспериментальных применений осуществлялись через спинальные инъекции, что ограничивает их использование у человека. В качестве лекарства эти молекулы д. быть стабильны -чтобы их было можно принимать орально,напр.-и долгодействующими. Поскольку они действуют на иммунную систему они могут иметь нежелательные побочные эффекты, которые необходимо исследовать далее. Кроме того, хотя результаты сообщенные Ji и др. впечатляющие и разумные, величина эффекта на болевое поведение у животных средняя. Др. аналгетики даже с более сильными эффектами, чем resolvins на животных моделях не были допущены к клиническим испытаниям, поскольку их воздействие не достоверно отличалось от действия плацебо. По этой причине может быть , боль у человека всё же отличается существенно даже от наиболее удачных моделей болевого поведения животных. Тестирование resolvins в клинических испытаниях сможет установить лучший способ облегчения хронического легкой степени воспаления, фактора лежащего в основе не только патогенетической боли, но и болезней, в пределах от рака до ожирения, снижения болезненности и смертности.
This article is adapted from a review in F1000 Medicine Reports, DOI:10.3410/M3-19 (open access at http://f1000.com/reports/m/3/19/).
Сайт создан в системе
uCoz