Epithelial cells Wikimedia Commons, John Schmidt

Обычно нормалные здровые ткани регулярно супрессируют рост опухолей, удерживая раковые клетки от пролиферации и метастазирования. Как это происходит на молекулярном уровне, долгое время оставалось загадочным. Теперь исследователи представили модель того, как локальные условия регулируют и предупреждают экспансию одиночной мутантной клетки в опухоль.

Находка, опубликованная в Nature, подтверждает последние исследования, которые показывали. что рак не просто продукт развертывания мутаций ДНК в клетке, а скорее зависит от архитектуры локального окружения клеток.

“Это определенно интересный феномен,” говорит Douglas Brash, который исследует рак кожи в Yale University и не участвовал в исследованиях. “Эта работа подтверждает, что рак не является клеточно автономным процессом, что окружение действительно важно.”

Последние эксперименты продемонстрировали, что эмбрионы могут супрессировать опухоли. В одном из классических исследований, напр., инъекции опухолевых вирусов, быстро вызывали опухоли в крыльях вылупляющихся цыплят, но не 4-дневных эмбрионов кур. Но было проведено немного экспериментов по этому феномену на молекулярном уровне в тканевой культуре.

Joan Brugge и Cheuk Leung из Harvard Medical School использовали трехмерную клеточную культуру эпителиальных клеток молочных желез человека, что исследовать. что происходит с одиночной, онкоген экспрессирующей клеткой в ткане-подобном окружении. Исследователи использовали вирусный вектор для избыточной экспрессии онкогенов, который ранее был ассоциирован с эпителиальным раком, поодиночке в одиночных клетках 3D структуры. Избыточная экспрессия Myc, ведущего транскрипционного фактора, или мутантного активированного AKT1, которые нарушали клеточные checkpoints, не вызывали пролиферации клеток. “Мы установили, что большинство онкогенов неспособно заставить пролиферировать одиночные клетки в контесте нормальной, останавливающей рост структуры,” говорит Brugge.

Но клетки, которые избыточно экспрессируют ERBB2—клеточный рецептор, кодируемый геном, который амплифицируется на 30% в опухолях груди—помещали в центр тканевой культуры, на открытое пространство, называемое просветом. Тогда, оторванные от своего нормального окружания, одиночные мутантные клетки начинали пролиферировать.

Посредством дополнительных экспериментов исследователи установили, что экспрессия ERBB2 влияет на белки внеклеточного матрикса, разрушает локальное соединение клеток с матриксом и позволяет клетке высвобдиться и переместиться в не вызывающее ограничения пространство, в просвет. Когда способность ERBB2 клетки перемещаться в просвет блокировали, то она оставалась рядом с соседними клетками и была не способна пролиферировать. Они также установили, что просто ослабление межклеточных контктов в ткани, мутанты, экспрессирующие др. онкогены, которые ранее считались доброкачественными, включая активированный AKT1, были способны перемещаться в просвет и пролиферировать. “География соседей мутантных клеток менялась, когда мутантная клетка перемещалась в др. часть ткани,” говорит Brash.

Далее Brugge планирует исследовать, как зрелые соседние клетки предохраняют одиночные мутантные клетки от пролиферации и как др. факторы в окружении, такие как иммунные клетки, влияют на судьбу мутантных клеток. “Мы надеемся понять природу супрессирующего эффекта нормальной зрелой структуры,” заявила она.