Моноядерные и двуядерные полиплоидные гепатоциты (4n, 8n, 16n и выше) обнаруживаются у всех видов млекопитающих , но функциональное значение этого законсервированного феномена остаётся неизвестным^1-4. Полиплоидизация происходит благодаря неудавшемуся цитокинезу, начиная с отнятия от груди у грызунов и увеличивается в возрастом^{2, 5-7}. Ранее мы продемонстрировали, что противоположное событие, обратное изменение плоидности, также происходит в полиплоидных гепатоцитах, полученных искусственно слиянием клеток^8-10. Это делает возможным, что соматические 'reductive mitoses' также могут происходить в нормальных гепатоцитах. Здесь было показано, что мультиполярные митотические веретена часто возникают в мышиных полиплоидных гепатоцитах и могут приводить к одноступенчатому возвращению к плоидности, чтобы давать потомков с половинным набором хромосом.

Напр., 3.2% тетраплоидных гепатоцитов (моноядерных и двуядерных) обнаруживали трехполярные митозы (Fig. 4a, b and Supplementary Movie 3). Все их дочерние клетки были жизнеспособны и продолжали сессию созревания (до 16 h), а в некоторых случаях (15% дочерних клеток) оказывались способны к продолжению последующих митозов (Supplementary Fig. 11 and Supplementary Movie 4). Хотя ~10% трехполярных делений завершались трехсторонним цитокинезом, большинство делений (~90%) заканчивались частично незавершенным цитокинезом (Fig. 4d). Ядерное содержимое часто расходилось в соотношении 4:2:2 ratio, это соответствовало одному тетраплоидному дочернему ядру и двум диплоидным с восстановленной плоидностью (Supplementary Fig. 12). Более того, 1.2% тетраплидных гепатоцитов завершались двойными митотическими событиями (Fig. 4a). Двойные митозы или двуядерных (Supplementary Fig. 13 and Supplementary Movie 5) или моноядерных тетраплоидов (Supplementary Fig. 14 and Supplementary Movie 6) давали 4 самостоятельных ядра посредством двух синхронизированных митозов (Fig. 4e). Генерация 4-х моноядерных клеток из родительской клетки представляла собой событие возвращения плоидности. Дочерние клетки были жизнеспособны и казались здоровыми во время наблюдения за ними (~ 10 h).

Пролиферирующие гепатоциты дают очень разнообразную популяцию из дочерних клеток с множественным числовыми хромосомными дисбалансами, а также клетки однородительского происхождения. Принимая во внимание, что 5-10% от всех генов, как полагают, экспрессируются моноаллельно¹⁵, то подобные паттерны сегрегации д. давать потрясающую генетическую гетерогенность.

Распространенное присутствие анеуплоидных генотипов в печение ставит вопрос является ли этот феномен физиологическим. Исследования на дрожжах показывают, что анеуплоидия может предоставлять сильные селективные преимущества в ответ на множественные средовые стрессы¹⁶. Наши находки указывают на возможность полиплоидизации гепатоцитов, осуществляемой с большой точностью, так что возможно возвращение к плоидности, анеуплоидии и генетическому разнообразию. Следовательно, повреждения печени, которые вызывают её регенерацию, д. приводить к выбору гепатоцитов, которые генетически наиболее резистентны к повреждениям, из предсуществующего пула разнообразных генотипов. Генетический анализ гепатоцитов после повреждения может выявить предпочтительные генотипы, которые отличны от зародышевой линии. В самом деле, мы уже наблюдали примеры 'подходящей потери гетерозиготности' вследствие отбора у ra/i-дефицитных мышей¹⁷.

Наши находки подтверждают динамическую модель полиплоидизации гепатоцитов, возвращения к плоидности и анеуплоидию, феномен, который обозначается как 'конвейер плоидности'. Мы полагаем, что этот механизм участвует в генерации генетического разнообразия и делает возможной адаптацию гепатоцитов к ксенобиотическим и пищевым повреждениям.