Жировая ткань

Fat's Immune Sentinels Justin Odegaard and Ajay Chawla The Scientist \| December 1, 2012
Certain immune cells keep adipose tissue in check by helping to define normal and abnormal physiological states. Related Articles Adipose Tissue Metabolism in the Obese By Justin Odegaard and Ajay Chawla Fat cells behave differently in obese individuals, causing inflammation and insulin resitance.	Ожирение и ассоциированные болезни являются огромной проблемой здравоохранения в наше время. По всему миру насчитывается 1.5 биллиона людей с избыточным весом-300-500 миллионов которых имеют ожирение-это делает четверть человечества, подверженной повышенному риску диабета и многим типам раковых опухолей. Поскольку существенные научные инвестиции лишь едва начинают снижать экспансию нашей талии, они привели к неожиданной физиологической информации, даже более значительной, чем открытие, что собственно метаболическая функция нуждается в ранее не подозреваемом уровне кооперации между клетками, которые участвуют в каждом внутреннем органе в резидентными лейкоцитами. Почти 2 столетия, стереотипическое проявление основных тканей человека-мышц с их длинными, собранными в кабели клетками; почек с их в виде маленьких цветочек структурами-вошли в виде основных описаний в медицинские учебники. Но эти описания оказались обманчивыми. Лишь недавно была проведена клеточная инвентаризация этих тканей, выявившая удивительные количества макрофагов-чьей основной функцией является поглощение и деградация мертвых клеток и патогенов-а дополнительные лейкоциты оказались глубоко запрятанными между наиболее характерными для ткани клетками. Исследователи обнаруживали эти клетки с помощью простого окрашивания, но всегда полагали, что они являются временными скорее, чем постоянными составляющими. Теперь ясно, что они скорее всего распределены неслучайно, эти лейкоциты располагаются в виде воспроизводимого паттерна и являются тканеспецифичными.¹ Напр., выборки печени постоянно обладают сходными количествами макрофагов (известными как Купферовы клетки), выстилающими протоки и канальцы между печеночными клетками, в то время как ткани головного мозга имеют сходным образом константный набор микроглии, резидентных макрофагов ЦНС, расположенных вокруг кровеносных сосудов и вблизи синапсов, как и в др. областях. В самом деле, представленность макрофагов значительна и сходна-приблизительно от 5 до 15%-почти в каждом типе ткани, и что удивительно хорошо законсервирована среди видов позвоночных.² Вообще-то наиболее интересным изо всего этого является то, то истощение макрофагов из любой данной ткани не приводит к неизменной потере, бессистемной реколонизации или вторжению др. клонов лейкоцитов, но к быстрому и точному восстановлению исходного набора макрофагов как в пространственных, так и числовых терминах. Если бы макрофаги присутствовали лишь временно, то такая точная повторная колонизация не происходила бы. Metabolic function requires a previously unsuspected level of cooperation between the cells that make up each internal organ and that organ's resident leukocytes. Поскольку роль макрофагов в воспалении после инфекции или повреждения уже давно была оценена, строгая точность и временная стабильность их расположения в здоровых тканях, консервация этих паттернов среди видов позвоночных, и их быстрое и точное восстановление после истощения, всё это указывает на то, что существуют активные механизмы для поддержания установок (set points) специфического количества и статуса активности популяций тканевых макрофагов, которые гарантируют соотв. набор лейкоцитов во все времена. В самом деле, недавние работы начали обнаруживать сложное рекрутирование и сети удержания, необходимые для поддержания и жизнеспособности популяций резидентных лейкоцитов/макрофагов. Напр., многие органы постоянно испускают хемокины, которые привлекают моноциты-клетки предшественники макрофагов-и способствуют их жизнеспособности. Такие сложные меры-особенно в тканях, где имеется небольшой риск инфекции, таких как головной мозг-нелегко объяснить традиционными теориями о защите хозяина. Почему тогда органы снабжают самих себя макрофагами? Normal Fat Tissue Metabolism Исследования начинают выявлять, что резидентные макрофаги берут на себя критические, не иммунологические функции в головном мозге, кишечнике и костном мозге. В головном мозге микроглия необходима для развития и функции синапсов нейронов, для прореживания синапсов, очищения от излишних новорожденных клеток гиппокампа, для обеспечения ремоделирования внеклеточного матрикса и управления возбуждением синапсов. Резидентные кишечные макрофаги необходимы для поддержания целостности эпителия кишечника. Они получают сигналы от поврежденных эпителиальных клеток и высвобождают факторы активации для ближайших регенеративных стволовых клеток кишечника. Сходным образом макрофаги костного мозга действуют как критические компоненты ниш стволовых клеток гематопоэтических -или кровяных-клеток, удерживая стволовые клетки в костном мозге, предупреждая их несоответствующую мобилизацию и высвобождая их в кровообращение в соотв. время. Эти наблюдения подтверждают, что, как генеральный принцип, ткани позвоночных критически зависят от находящихся в ткани макрофагов, чтобы осуществлять свои первичные функции. Макрофаги присутствуют также в том же самом неизменном проценте в здоровой жировой ткани, как в белом варианте, который сохраняет глобулы с избытком жира, так и в коричневом жире, который сжигает жир хранилищ, чтобы генерировать тепло. Исследователи только в начале понимания роли резидентных макрофагов в жировой ткани, но концепция установок (set points) лейкоцитов -определяемых как специфические состояния, наблюдаемые in vivo, к которым система возвращается после пертурбаций-может оказаться пригодной для объяснения поддержания метаболизма здоровой жировой ткани и нарушения его регуляции в жировой ткани тучных особей, когда установка (set points) изменяется. Macrophages and healthy fat metabolism Поскольку жировая ткань является первичным сайтом долговременного хранения пищевых запасов у позвоночных. Она является также крупнейшим эндокринным органом у человека, секретирующим различные гормоны. наз. "adipokines", которые регулируют системный метаболизм. Здоровая белая жировая ткань характеризуется гистологически преобладанием адипоцитов, смешанных с небольшими количествами макрофагов жировой ткани, эозинофилами и регуляторными Т клетками (T regs).^3,4 У тощих индивидов, interleukin 4 (IL-4), секретируемый эозинофилами, поддерживает макрофаги жировой ткани в активном состоянии, это способствует и поддерживает собственно функцию адипоцитов.⁵ Однако существует несколько способов активации макрофагов. Клетки представляют собой гетерогенный и пластический клон лейкоцитов.^1,6 Поскольку их физиологические роли разнообразны и в большинстве примеров плохо изучены, состояния их активации могут быть грубо подразделены на две категории: классическую (M1) и альтернативную (M2). Классическая M1 активация является агрессивным состоянием, при котором макрофаги атакуют и поглощают бактерии или инфицированные бактериями клетки и секретируют цитокины, которые способствуют воспалению, такие как interferon-? (INF-? ) и tumor necrosis factor-α (TNF-α). M1 является состоянием чаще всего ассоциированным с макрофагами во время инфекции. Альтернативная M2 активация описывает поведение макрофагов, реагирующих на инфекцию паразитами, но также ассоциирована с заживлением ран и ведет к продукции противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10.⁷ Однако, когда макрофаги присутствуют в качестве нормального компонента ткани, то они не активируются ни бактериями, ни паразитами, но также будучи однажды активированными они разыскивают эти патогены. Классификации M1 и M2 пригодны, т.к. они описывают про- (M1) или противовоспалительные (M2) состояния. Adipose Tissue Metabolism in Obese Individuals Хотя мы знаем, что провоспалительные M1 активированные макрофаги присутствуют в страдающей от ожирения жировой ткани, а противовоспалительные M2 активированные макрофаги присутствуют в тощей жировой ткани, точная природа природа механизма передачи сигналов макрофаг-адипоцит, неясна. Мы не знаем, что стимулирует эозинофилы к высвобождению макрофаг-поддерживающего IL-4 в тощей ткани или что снижает количество эозинофилов в ткани, страдающей от ожирения. Однако тот факт, что эти два состояния, по-видимому, консервативны для ожиревшей и тощей жировой ткани подчеркивает интимную взаимозависимость между адипоцитами и лейкоцитами для собственно поддержания функции ткани и, что важно, показывает, что нарушения в тканях установок (set point) ведет к существенным функциональным последствиям, как в тканях, так и организме в целом. В противоположность белой жировой ткани, коричневая жировая ткань играет меньшую роль в долговременном хранении энергии, но является критической, необходимой для акклиматизации к низкой температуре посредством процесса, наз. адаптивным термогенезом. Это вытекает из способности коричневой жировой ткани окислять жирные кислоты посредством несвязанного дыхания, которое генерирует тепло скорее, чем АТФ в митохондриях. В самом деле, активная коричневая жировая ткань способна на впечатляющие метаболические подвиги: 63 г коричневой жировой ткани обычно присутствует у взрослого человека, если полностью активирована, то способна катоболизировать 4.1 кг белой жировой ткани каждый год. Вплоть до недавнего времени полагали, что симпатические нервы, которые иннервируют коричневую и белую жировую ткань, определяют незначительные понижения температуры и координируют метаболическую реакцию на действие холода. Однако моя (Chawla's) исследовательская группа в University of California, San Francisco, показала, что сигналы для термогенной реакции на холод, по крайней мере, частично передаются коричневым адипоцитам путем альтернативно активированных M2 макрофагов.⁸ Важно. что воздействие на животных всё более низкими температурами индуцируют активацию макрофагов, расположенных как в коричневой, так и белой жировой ткани. Как результат, эти макрофаги синтезируют катехоламины и высвобождают норэпинефрин, который вызывает превращение белого жира в хранилищах жира в метаболически доступные жирные кислоты, и активируют термогенную способность коричневой жировой ткани. В одном из финальных экспериментов, мы искусственно манипулировали с точками наборов макрофагов в коричневой и белой жировой ткани путем инъекции IL-4 или генетически снижали способность макрофагов отвечать на цитокины. Простое изменение уровней одного из иммунных цитокинов оказывалось достаточным, чтобы увеличить объем термогенеза, когда присутствовало больше IL-4, или понизить его уровень, чтобы реакция на цитокин снизилась.⁸ Поскольку использование IL-4, чтобы активировать коричневый жир, может показаться привлекательным подходом для снижения избыточного веса, цитокины чрезмерно дороги для долговременного использования и трудны для доставки (они д. быть инъецированы), и они могут усиливать или вызывать аллергию. Adipose Tissue Metabolism in Obese Individuals View full size Obesity Поскольку стойкость и точность тканевых контрольных точек (set points) регулируется с помощью тонких физиологических ограничений, выживание организма при варьирующих внешнесредовых воздействиях делает неизбежной постоянную адаптацию. тканевое равновесие д. поэтому противодействовать этим влияниям, чтобы восстанавливать гомеостаз. При ожирении, сегодня вызывающем всеобщее беспокойство, влияние внешнесредовых стрессов-в частности в форме избыточного приема пищи-на контрольные точки (set points) белой жировой ткани является предметом активного исследования. Поскольку при избыточном приеме пищи, превышающем гомеостатические потребности, адипоциты реагируют увеличением числа и размеров. Избыточное питание, однако, в конечном итоге вызывает клеточный стресс, который изменяет set point лейкоцитов⁹ с приблизительно 10% макрофагов у тощих в белой жировой ткани до более чем 50-60% в жировой ткани тучных мышей.³ Процент защитных эозинофилов, активирующих M2 путь, при этом драматически снижается у тучных мышей, а классически активируемый (M1) путь, усиливает противовоспалительный M2 фенотип в отношении одного, который является провоспалительным.¹⁰ Чтобы пролить свет на нижестоящие физиологические эффекты, такие как воспаление, одно из недавних исследований показало, что тяжелое воспаление, которое обычно вызывается распространяющейся повсюду бактериальной или вирусной инфекцией, приводит к отклонению от гомеостатических установок (set point), чтобы наиболее эффективно сражаться с болезнью. Иммунная система продуцирует, мобилизует и поддерживает впечатляющий арсенал иммунных клеток, большинство из которых используют глюкозу для своих энергетических потребностей. Чтобы обеспечить свою высокую потребность в глюкозе, по всему организму рассылается сигнал ко всем несущественным тканям, чтобы снизить их чувствительность к инсулину, тем самым глюкоза становится более доступной в кровообращении, где она может быть в первую очередь использована иммунной системой. Поскольку любой данный патоген обладает неизбежными пролиферативными преимуществами, скорость и сила реакции этого ответа имеет наивысшее значение. Следовательно, предетерминированные set points, делающие возможной как быструю, так и аккуратную повторную калибровку ткани и повторную пищевую приоритизацию после инфекции, аннулируются. Этот механизм позволяет объяснить, почему хроническое, низкого уровня воспаление в жировой ткани приводит к постоянной резистентности к инсулину во многих тканях тела. Когда жадно поглощающие и находящиеся в стрессе жировые клетки начинают подвергаться апоптозу, они привлекают классически активируемые макрофаги и др. воспалительные иммунные клетки, усиливая новые численные и фенотипические set point лейкоцитов, в находящейся в стрессе жировой ткани. Как результат, адипоциты, помимо печёночных и мышечных клеток, становятся резистентными к инсулину и больше не отвечают соотв. образом на гормон, который обычно инициирует поглощение избытка глюкозы из кровотока. Это проявляется в расширении границ хранилищ избытка питательных веществ и ослабляет клеточные стрессы.⁹ (See illustration above) FAT TISSUE: A light micrograph image showing an island of brown adipocytes surrounded by larger white adipocytes Disruptions in the tissue set point results in significant functional consequences for both the tissue and the organism as a whole. Если поглощение питательных веществ возвращается к гомеостатическим уровням-или метаболические потребности повышаются пропорционально-исходное тканевое равновесие устанавливается повторно. Если поглощение и расход питательных веществ несовместимы в течение длительного периода времени, то новые установки (set point) возникают в белой жировой ткани, характеризующейся хроническим, низкой степени воспалением (обеспечиваемым с помощью классически активируемой M1 популяции макрофагов) и резистентностью к инсулину. Такая установка (set point) возникает в качестве ключевой патофизиологической связи, ответственной за неблагоприятные для здоровья последствия в виде новой тучной установки (set point) в белой жировой ткани.⁹ Tissue set points Изобилие литературы по макрофагам и др. лейкоцитам в жировой ткани четко определяет функциональные роли этих клеток в биологии жировой ткани и определяет их как настоящие тканевые составляющие скорее, чем иммунологические временные образования. Физиологически нормальные установки (set points) в жировой ткани могут быть сдвинуты с помощью хронического избыточного поглощения пищи; провоспалительная страдающая ожирением жировая ткань сама по себе, однажды возникнув, демонстрирует временную стабильность и устойчивость к изменениям. Как и в тощей жировой ткани, любые пертурбации лейкоцитарных установок (set points), или в числе или фенотипе, нарушают тканевые новые функциональные параметры.⁹ Поскольку был достигнут существенный прогресс в определении лейкоцитарных set points внутри жировой ткани и передачи сигналов инсулина, но наше понимание лейкоцитарных популяций, фенотипов и функциональных вкладов в др. тканях остается рудиментарным. В самом деле, наше понимание остается неполным даже внутри жировой ткани: что определяет стабильность set point? Как предопределяется кодирование set points? Как можно повлиять на равновесие, чтобы бороться с неблагоприятными сдвигами? Выяснение этих вопросов в жировой ткани открывает перспективы понимания, как др. сложные ткани могут адаптироваться к изменяющимся внешнесредовым требованиям. Становится ясно, что фармакологическая целенаправленная активация макрофагов скорее, чем просто воспаление, может быть эффективным в лечении глобального эпидемического ожирения.

Ожирение и ассоциированные болезни являются огромной проблемой здравоохранения в наше время. По всему миру насчитывается 1.5 биллиона людей с избыточным весом-300-500 миллионов которых имеют ожирение-это делает четверть человечества, подверженной повышенному риску диабета и многим типам раковых опухолей. Поскольку существенные научные инвестиции лишь едва начинают снижать экспансию нашей талии, они привели к неожиданной физиологической информации, даже более значительной, чем открытие, что собственно метаболическая функция нуждается в ранее не подозреваемом уровне кооперации между клетками, которые участвуют в каждом внутреннем органе в резидентными лейкоцитами.

Почти 2 столетия, стереотипическое проявление основных тканей человека-мышц с их длинными, собранными в кабели клетками; почек с их в виде маленьких цветочек структурами-вошли в виде основных описаний в медицинские учебники. Но эти описания оказались обманчивыми. Лишь недавно была проведена клеточная инвентаризация этих тканей, выявившая удивительные количества макрофагов-чьей основной функцией является поглощение и деградация мертвых клеток и патогенов-а дополнительные лейкоциты оказались глубоко запрятанными между наиболее характерными для ткани клетками. Исследователи обнаруживали эти клетки с помощью простого окрашивания, но всегда полагали, что они являются временными скорее, чем постоянными составляющими. Теперь ясно, что они скорее всего распределены неслучайно, эти лейкоциты располагаются в виде воспроизводимого паттерна и являются тканеспецифичными.¹ Напр., выборки печени постоянно обладают сходными количествами макрофагов (известными как Купферовы клетки), выстилающими протоки и канальцы между печеночными клетками, в то время как ткани головного мозга имеют сходным образом константный набор микроглии, резидентных макрофагов ЦНС, расположенных вокруг кровеносных сосудов и вблизи синапсов, как и в др. областях. В самом деле, представленность макрофагов значительна и сходна-приблизительно от 5 до 15%-почти в каждом типе ткани, и что удивительно хорошо законсервирована среди видов позвоночных.² Вообще-то наиболее интересным изо всего этого является то, то истощение макрофагов из любой данной ткани не приводит к неизменной потере, бессистемной реколонизации или вторжению др. клонов лейкоцитов, но к быстрому и точному восстановлению исходного набора макрофагов как в пространственных, так и числовых терминах. Если бы макрофаги присутствовали лишь временно, то такая точная повторная колонизация не происходила бы.

Metabolic function requires a previously unsuspected level of cooperation between the cells that make up each internal organ and that organ's resident leukocytes.

Поскольку роль макрофагов в воспалении после инфекции или повреждения уже давно была оценена, строгая точность и временная стабильность их расположения в здоровых тканях, консервация этих паттернов среди видов позвоночных, и их быстрое и точное восстановление после истощения, всё это указывает на то, что существуют активные механизмы для поддержания установок (set points) специфического количества и статуса активности популяций тканевых макрофагов, которые гарантируют соотв. набор лейкоцитов во все времена.

В самом деле, недавние работы начали обнаруживать сложное рекрутирование и сети удержания, необходимые для поддержания и жизнеспособности популяций резидентных лейкоцитов/макрофагов. Напр., многие органы постоянно испускают хемокины, которые привлекают моноциты-клетки предшественники макрофагов-и способствуют их жизнеспособности. Такие сложные меры-особенно в тканях, где имеется небольшой риск инфекции, таких как головной мозг-нелегко объяснить традиционными теориями о защите хозяина. Почему тогда органы снабжают самих себя макрофагами?

Normal Fat Tissue Metabolism

Исследования начинают выявлять, что резидентные макрофаги берут на себя критические, не иммунологические функции в головном мозге, кишечнике и костном мозге. В головном мозге микроглия необходима для развития и функции синапсов нейронов, для прореживания синапсов, очищения от излишних новорожденных клеток гиппокампа, для обеспечения ремоделирования внеклеточного матрикса и управления возбуждением синапсов. Резидентные кишечные макрофаги необходимы для поддержания целостности эпителия кишечника. Они получают сигналы от поврежденных эпителиальных клеток и высвобождают факторы активации для ближайших регенеративных стволовых клеток кишечника. Сходным образом макрофаги костного мозга действуют как критические компоненты ниш стволовых клеток гематопоэтических -или кровяных-клеток, удерживая стволовые клетки в костном мозге, предупреждая их несоответствующую мобилизацию и высвобождая их в кровообращение в соотв. время. Эти наблюдения подтверждают, что, как генеральный принцип, ткани позвоночных критически зависят от находящихся в ткани макрофагов, чтобы осуществлять свои первичные функции.

Макрофаги присутствуют также в том же самом неизменном проценте в здоровой жировой ткани, как в белом варианте, который сохраняет глобулы с избытком жира, так и в коричневом жире, который сжигает жир хранилищ, чтобы генерировать тепло. Исследователи только в начале понимания роли резидентных макрофагов в жировой ткани, но концепция установок (set points) лейкоцитов -определяемых как специфические состояния, наблюдаемые in vivo, к которым система возвращается после пертурбаций-может оказаться пригодной для объяснения поддержания метаболизма здоровой жировой ткани и нарушения его регуляции в жировой ткани тучных особей, когда установка (set points) изменяется.

Macrophages and healthy fat metabolism

Поскольку жировая ткань является первичным сайтом долговременного хранения пищевых запасов у позвоночных. Она является также крупнейшим эндокринным органом у человека, секретирующим различные гормоны. наз. "adipokines", которые регулируют системный метаболизм. Здоровая белая жировая ткань характеризуется гистологически преобладанием адипоцитов, смешанных с небольшими количествами макрофагов жировой ткани, эозинофилами и регуляторными Т клетками (T regs).^3,4 У тощих индивидов, interleukin 4 (IL-4), секретируемый эозинофилами, поддерживает макрофаги жировой ткани в активном состоянии, это способствует и поддерживает собственно функцию адипоцитов.⁵

Однако существует несколько способов активации макрофагов. Клетки представляют собой гетерогенный и пластический клон лейкоцитов.^1,6 Поскольку их физиологические роли разнообразны и в большинстве примеров плохо изучены, состояния их активации могут быть грубо подразделены на две категории: классическую (M1) и альтернативную (M2). Классическая M1 активация является агрессивным состоянием, при котором макрофаги атакуют и поглощают бактерии или инфицированные бактериями клетки и секретируют цитокины, которые способствуют воспалению, такие как interferon-? (INF-? ) и tumor necrosis factor-α (TNF-α). M1 является состоянием чаще всего ассоциированным с макрофагами во время инфекции. Альтернативная M2 активация описывает поведение макрофагов, реагирующих на инфекцию паразитами, но также ассоциирована с заживлением ран и ведет к продукции противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10.⁷ Однако, когда макрофаги присутствуют в качестве нормального компонента ткани, то они не активируются ни бактериями, ни паразитами, но также будучи однажды активированными они разыскивают эти патогены. Классификации M1 и M2 пригодны, т.к. они описывают про- (M1) или противовоспалительные (M2) состояния.

Adipose Tissue Metabolism in Obese Individuals

Хотя мы знаем, что провоспалительные M1 активированные макрофаги присутствуют в страдающей от ожирения жировой ткани, а противовоспалительные M2 активированные макрофаги присутствуют в тощей жировой ткани, точная природа природа механизма передачи сигналов макрофаг-адипоцит, неясна. Мы не знаем, что стимулирует эозинофилы к высвобождению макрофаг-поддерживающего IL-4 в тощей ткани или что снижает количество эозинофилов в ткани, страдающей от ожирения. Однако тот факт, что эти два состояния, по-видимому, консервативны для ожиревшей и тощей жировой ткани подчеркивает интимную взаимозависимость между адипоцитами и лейкоцитами для собственно поддержания функции ткани и, что важно, показывает, что нарушения в тканях установок (set point) ведет к существенным функциональным последствиям, как в тканях, так и организме в целом.

В противоположность белой жировой ткани, коричневая жировая ткань играет меньшую роль в долговременном хранении энергии, но является критической, необходимой для акклиматизации к низкой температуре посредством процесса, наз. адаптивным термогенезом. Это вытекает из способности коричневой жировой ткани окислять жирные кислоты посредством несвязанного дыхания, которое генерирует тепло скорее, чем АТФ в митохондриях. В самом деле, активная коричневая жировая ткань способна на впечатляющие метаболические подвиги: 63 г коричневой жировой ткани обычно присутствует у взрослого человека, если полностью активирована, то способна катоболизировать 4.1 кг белой жировой ткани каждый год. Вплоть до недавнего времени полагали, что симпатические нервы, которые иннервируют коричневую и белую жировую ткань, определяют незначительные понижения температуры и координируют метаболическую реакцию на действие холода. Однако моя (Chawla's) исследовательская группа в University of California, San Francisco, показала, что сигналы для термогенной реакции на холод, по крайней мере, частично передаются коричневым адипоцитам путем альтернативно активированных M2 макрофагов.⁸ Важно. что воздействие на животных всё более низкими температурами индуцируют активацию макрофагов, расположенных как в коричневой, так и белой жировой ткани. Как результат, эти макрофаги синтезируют катехоламины и высвобождают норэпинефрин, который вызывает превращение белого жира в хранилищах жира в метаболически доступные жирные кислоты, и активируют термогенную способность коричневой жировой ткани. В одном из финальных экспериментов, мы искусственно манипулировали с точками наборов макрофагов в коричневой и белой жировой ткани путем инъекции IL-4 или генетически снижали способность макрофагов отвечать на цитокины. Простое изменение уровней одного из иммунных цитокинов оказывалось достаточным, чтобы увеличить объем термогенеза, когда присутствовало больше IL-4, или понизить его уровень, чтобы реакция на цитокин снизилась.⁸ Поскольку использование IL-4, чтобы активировать коричневый жир, может показаться привлекательным подходом для снижения избыточного веса, цитокины чрезмерно дороги для долговременного использования и трудны для доставки (они д. быть инъецированы), и они могут усиливать или вызывать аллергию.

Adipose Tissue Metabolism in Obese Individuals View full size

Obesity

Поскольку стойкость и точность тканевых контрольных точек (set points) регулируется с помощью тонких физиологических ограничений, выживание организма при варьирующих внешнесредовых воздействиях делает неизбежной постоянную адаптацию. тканевое равновесие д. поэтому противодействовать этим влияниям, чтобы восстанавливать гомеостаз. При ожирении, сегодня вызывающем всеобщее беспокойство, влияние внешнесредовых стрессов-в частности в форме избыточного приема пищи-на контрольные точки (set points) белой жировой ткани является предметом активного исследования. Поскольку при избыточном приеме пищи, превышающем гомеостатические потребности, адипоциты реагируют увеличением числа и размеров. Избыточное питание, однако, в конечном итоге вызывает клеточный стресс, который изменяет set point лейкоцитов⁹ с приблизительно 10% макрофагов у тощих в белой жировой ткани до более чем 50-60% в жировой ткани тучных мышей.³ Процент защитных эозинофилов, активирующих M2 путь, при этом драматически снижается у тучных мышей, а классически активируемый (M1) путь, усиливает противовоспалительный M2 фенотип в отношении одного, который является провоспалительным.¹⁰

Чтобы пролить свет на нижестоящие физиологические эффекты, такие как воспаление, одно из недавних исследований показало, что тяжелое воспаление, которое обычно вызывается распространяющейся повсюду бактериальной или вирусной инфекцией, приводит к отклонению от гомеостатических установок (set point), чтобы наиболее эффективно сражаться с болезнью. Иммунная система продуцирует, мобилизует и поддерживает впечатляющий арсенал иммунных клеток, большинство из которых используют глюкозу для своих энергетических потребностей. Чтобы обеспечить свою высокую потребность в глюкозе, по всему организму рассылается сигнал ко всем несущественным тканям, чтобы снизить их чувствительность к инсулину, тем самым глюкоза становится более доступной в кровообращении, где она может быть в первую очередь использована иммунной системой. Поскольку любой данный патоген обладает неизбежными пролиферативными преимуществами, скорость и сила реакции этого ответа имеет наивысшее значение. Следовательно, предетерминированные set points, делающие возможной как быструю, так и аккуратную повторную калибровку ткани и повторную пищевую приоритизацию после инфекции, аннулируются. Этот механизм позволяет объяснить, почему хроническое, низкого уровня воспаление в жировой ткани приводит к постоянной резистентности к инсулину во многих тканях тела. Когда жадно поглощающие и находящиеся в стрессе жировые клетки начинают подвергаться апоптозу, они привлекают классически активируемые макрофаги и др. воспалительные иммунные клетки, усиливая новые численные и фенотипические set point лейкоцитов, в находящейся в стрессе жировой ткани. Как результат, адипоциты, помимо печёночных и мышечных клеток, становятся резистентными к инсулину и больше не отвечают соотв. образом на гормон, который обычно инициирует поглощение избытка глюкозы из кровотока. Это проявляется в расширении границ хранилищ избытка питательных веществ и ослабляет клеточные стрессы.⁹ (See illustration above)

FAT TISSUE: A light micrograph image showing an island of brown adipocytes surrounded by larger white adipocytes

Disruptions in the tissue set point results in significant functional consequences for both the tissue and the organism as a whole.

Если поглощение питательных веществ возвращается к гомеостатическим уровням-или метаболические потребности повышаются пропорционально-исходное тканевое равновесие устанавливается повторно. Если поглощение и расход питательных веществ несовместимы в течение длительного периода времени, то новые установки (set point) возникают в белой жировой ткани, характеризующейся хроническим, низкой степени воспалением (обеспечиваемым с помощью классически активируемой M1 популяции макрофагов) и резистентностью к инсулину. Такая установка (set point) возникает в качестве ключевой патофизиологической связи, ответственной за неблагоприятные для здоровья последствия в виде новой тучной установки (set point) в белой жировой ткани.⁹

Tissue set points

Изобилие литературы по макрофагам и др. лейкоцитам в жировой ткани четко определяет функциональные роли этих клеток в биологии жировой ткани и определяет их как настоящие тканевые составляющие скорее, чем иммунологические временные образования. Физиологически нормальные установки (set points) в жировой ткани могут быть сдвинуты с помощью хронического избыточного поглощения пищи; провоспалительная страдающая ожирением жировая ткань сама по себе, однажды возникнув, демонстрирует временную стабильность и устойчивость к изменениям. Как и в тощей жировой ткани, любые пертурбации лейкоцитарных установок (set points), или в числе или фенотипе, нарушают тканевые новые функциональные параметры.⁹

Поскольку был достигнут существенный прогресс в определении лейкоцитарных set points внутри жировой ткани и передачи сигналов инсулина, но наше понимание лейкоцитарных популяций, фенотипов и функциональных вкладов в др. тканях остается рудиментарным. В самом деле, наше понимание остается неполным даже внутри жировой ткани: что определяет стабильность set point? Как предопределяется кодирование set points? Как можно повлиять на равновесие, чтобы бороться с неблагоприятными сдвигами? Выяснение этих вопросов в жировой ткани открывает перспективы понимания, как др. сложные ткани могут адаптироваться к изменяющимся внешнесредовым требованиям. Становится ясно, что фармакологическая целенаправленная активация макрофагов скорее, чем просто воспаление, может быть эффективным в лечении глобального эпидемического ожирения.

Fat's Immune SentinelsJustin Odegaard and Ajay Chawla The Scientist | December 1, 2012

Fat's Immune Sentinels
Justin Odegaard and Ajay Chawla
The Scientist | December 1, 2012