Inflammasomes это группа белковых комплексов, возникающих вокруг нескольких белков, включая NLRP3, NLRC4, AIM2 и NLRP6. Распознавание в разных пределах микробных, стрессовых и повреждающих сигналов с помощью inflammasomes приводит к прямой активации caspase-1, которая затем индуцирует секрецию мощных про-воспалительных цитокинов и вызывает клеточную гибель, называемую pyroptosis. Inflammasome-обусловленный процесс важен во время микробной инфекции и также для регуляции как метаболических процессов, так и иммунных реакций слизистой. Анализируются функции разных комплексов inflammasome и обсуждается аберрации их участвуют в патогенезе болезней человека.
Рисунки к статье

Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity Jorge Henao-Mejia, Eran Elinav, Chengcheng Jin, Liming Hao, Wajahat Z. Mehal, Till Strowig, Christoph A. Thaiss, Andrew L. Kau, Stephanie C. Eisenbarth, Michael J. Jurczak, Joao-Paulo Camporez, Gerald I. Shulman, Jeffrey I. Gordon, Hal M. Hoffman & Richard A. Flavell Nature 482, 179-185 (09 February 2012) doi:10.1038/nature10809

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) является печеночным проявлением метаболического синдрома и является ведущей причиной хронической болезни печени в Западном мире. 20% индивидов с NAFLD характеризуется хроническим воспалением печени (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), ассоциированным с циррозом, портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной карциномой, кроме того наблюдаемое прогрессирование NAFLD к NASH остается неясным. Было установлено, что NLRP6 и NLRP3 inflammasomes и эффекторный белок IL-18 негативно регулируют прогрессирование от NAFLD к NASH, а также множественные аспекты метаболического синдрома путем модуляции микрофлоры кишечника. Разные мышиные модели выяснили, что изменения, ассоциированные с дефицитом inflammasome, в конфигурации микрофлоры кишечника ассоциированы с усилением печеночного жирового перерождения (steatosis) и воспалением за счет притока агонистов TLR4 и TLR9 в портальное кровообращение, приводящее к усилению экспрессии печеночного tumour-necrosis factor (TNF)-a, который управляет прогрессированием в NASH. Более того, совместное проживание дефицитных по inflammasome мышей с мышами дикого типа приводит к обострению печеночного жирового перерождения и ожирению. Т.о., взаимодействия между кишечной микрофлорой и хозяином, обусловленные распознаванием дефектных NLRP3 и NLRP6 inflammasome, может управлять скоростью прогрессирования аномалий, ассоциированных со множественным метаболическим синдромом, подчеркивая центральную роль микрофлоры в патогенезе до этого, по-видимому, не связанными системными аутовоспалительными и метаболическими нарушениями.

Rapid induction of inflammatory lipid mediators by the inflammasome in vivo Jakob von Moltke, Norver J. Trinidad, Mahtab Moayeri, Alexander F. Kintzer, Samantha B. Wang, Nico van Rooijen, Charles R. Brown, Bryan A. Krantz, Stephen H. Leppla, Karsten Gronert & Russell E. Vance Nature 490, 107-111 (04 October 2012) doi:10.1038/nature11351

Детекция микробных продуктов с помощью inflammasomes хозяина является важным механизмом надзора врожденного иммунитета. Inflammasomes активируют caspase-1 (CASP1) протеазу, которая преобразует цитокины интерлейкин (IL)-1β и IL-18, и инициирует литическую гибель клеток хозяина, называемую pyroptosis. Чтобы идентифицировать новые функции CASP1 in vivo, мы придумали стратегию высвобождения в цитозоль бактериального flagellin, специфического лиганда для NAIP5 (NLR family, apoptosis inhibitory protein 5)/NLRC4 (NLR family, CARD-domain-containing 4) inflammasome2, 3, 4. Было установлено, что системная активация inflammasome с помощью flagellin ведет к потере жидкости из сосудов в кишечник и перитонеальную полость, приводя к быстрой (менее 30 мин) гибели мышей. Эта неожиданная реакция зависит от компонентов inflammasome NAIP5, NLRC4 и CASP1, но не зависит от продукции IL-1β или IL-18. Вместо этого активация inflammasome приводит в течение минут к 'eicosanoid storm'-патологическому высвобождению сигнальных липидов, включая prostaglandins и leukotrienes, которые быстро инициируют воспаление и потерю сосудами жидкости. Мыши, дефицитные по cyclooxygenase-1, критическому энзиму в биосинтезе prostaglandin, резистентны к этим быстрым патологическим эффектам системной активации inflammasome или с помощью flagellin или anthrax летального токсина. Inflammasome-зависимый биосинтез эйкозаноидов (eicosanoids) обусловливается активацией цитозольной phospholipase A2 в присутствующих перитонеальных макрофагах, которые специфически предназначены для продукции эйкозаноидов за счет высокой экспрессии энзимов, биосинтезирующих эйкозаноиды. Следовательно, наши результаты идентифицируют эйкозаноиды как ранее нераспознанную специфичную для типа клеток передачу сигналов из inflammasome с важными физиологическим последствиями in vivo.

Phosphorylation of NLRC4 is critical for inflammasome activation Yan Qu, Shahram Misaghi, Anita Izrael-Tomasevic, Kim Newton, Laurie L. Gilmour, Mohamed Lamkanfi, Salina Louie, Nobuhiko Kayagaki, Jinfeng Liu, Lбszlу Kцmьves, James E. Cupp, David Arnott, Denise Monack & Vishva M. Dixit Nature 490, 539-542 (25 October 2012) doi:10.1038/nature11429

NLRC4 является цитозольным членом семейства NOD-like рецепторов, которые экспрессируются в клетках врожденного иммунитета. Они воспринимают косвенно бактериальный flagellin и типа III секреторные системы и отвечают сборкой inflammasome комплексов, которые способствуют активации caspase-1 и pyroptosis^{1, 2, 3, 4, 5, 6}. Были использованы knock-in мыши, экспрессирующие NLRC4 с С-терминальным 3xFlag тэгом, чтобы идентифицировать фосфорилирование NLRC4 по одиночному, эволюционно законсервированному остатку, Ser 533, вследствие инфекции макрофагов Salmonella enterica serovar Typhimurium (также известной как Salmonella typhimurium). Western blotting с NLRC4 фосфо-Ser533 антителами подтвердил, что эта посттрансляционная модификация происходит только в присутствии стимулов, которые, как известно, вызывают NLRC4, но не родственные белки NLRP3 или AIM2. Nlrc4^-/- макрофаги возрожденные с помощью NLRC4 мутанта S533A, в отличие от такого же возрождения с помощью дикого типа NLRC4, не активируют caspase-1 и pyroptosis в ответ на S. typhimurium, указывая, что S533 фосфорилирование является критическим для функции NLRC4 inflammasome. Напротив, phosphomimetic NLRC4 S533D вызывает быстрый pyroptosis макрофагов без инфекции. Биохимическая очистка NLRC4-фосфорилирующей активности и скрининг киназных ингибиторов идентифицировали PRKCD (PKCδ) в качестве кандидата киназы для NLRC4. Рекомбинантная PKCδ фосфорилирует NLRC4 S533 in vitro, иммуноистощение PKCd из лизатов макрофагов блокирует фосфорилирование NLRC4 S533 in vitro, а Prkcδ^-/- макрофаги обнаруживают сильно ослабленную активацию caspase-1 и секрецию IL-1β особенно в ответ на S. typhimurium. Дефектные по фосфорилированию NLRC4 S533A неспособны рекрутировать procaspase-1 и не обеспечивают сборку inflammasome во время инфекции S. typhimurium, так что фосфорилирование NLRC4 S533, по-видимому, управляет конформационным изменением, необходимым для активности NLRC4 inflammasome и врожденного иммунитета хозяина.