Посещений:
ФУНКЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Роль инсулина

Metabolism and the Brain
Oksana Kaidanovich-Beilin, Danielle S. Cha and Roger S. McIntyre
The Scientist | December 1, 2012

Evidence for the role of insulin in mediating normal and abnormal brain function may lead to new treatments for neurological and psychiatric disorders.
Исторически терапия инсулиновым шоком, также известная как insulin coma therapy (ICT), была формой психиатрического лечения, при которой пациентам инъецировали ежедневно в течение нескольких недель или даже месяцев большие дозы инсулина, чтобы вызывать кому. Спустя приблизительно час пребывания в коме лечение заканчивали введением глюкозы. Первоначально предложенный в 1933 Austrian-American психиатром Manfred Sakel, этот метод вскоре стал использоваться и др. психиатрами в США и Европе. ICT активно использовался в 1940s и '50s годах, чтобы смягчить психотические и эмоциональные симптомы преимущественно у пациентов с шизофренией. Но вызываемая гипогликемия или патологически низкий уровень глюкозы в крови, которые вызывал ICT, делали пациентов чрезвычайно беспокойными, потными и после длительных курсов лечения, даже сильно тучными. ICT оказался также связанным с гибелью и повреждениями головного мозга и не имеющим научного объяснения для ICT's часто успешным механизмом терапевтического действия. В результате его использование было прекращено в США в 1970. Но опыт предоставил ценный урок: существует интимная связь между головным мозгом и метаболизмом сахара.
Нейропсихиатрические заболевания являются подтачивающими здоровье состояниями, ассоциированными с необъяснимыми сдвигами в расположении духа, обманом чувств и деменцией и даже с преждевременной смертностью. Моделирование этих болезней указывает на роль аномальной клеточной структуры и функции, приводящих к нарушениям передачи синаптических сигналов и целых нейральных дуг (circuits).
Существует одна идея, что получение энергии существенно для метаболизма. Нейропсихиатрические нарушения часто появляются одновременно с метаболическими нарушениями, такими как устойчивость к инсулину, диабет и ожирение.1 И как демонстрируют описания ICT, у пациентов изменяется метаболизм после инъекций инсулина это может оказывать сильные эффекты на их ментальное состояние. Более того, исследователи выявили роль инсулина, плейотропного пептида, традиционно обсуждаемого в связи с метаболическими нарушениями, подобными диабету и ожирению, в росте, нейропластичности и нейромодуляции нейронов. Более того, инсулин, по-видимому, важен для развития некоторые нейропсихиатрических нарушений, включая нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Альцгеймера. (See Table below.) Стрессы и воспаления нервов являются двумя физиологическими условиями, затрагивающими передачу сигналов, опосредованную инсулином, что имело как метаболические, так и нейрологические последствия, возможно объясняя одновременное появление двух типов нарушений. Принимая во внимание такие метаболические нарушения, когда рафинированные модели болезней нейропсихатрических нарушений составляют существенную ступень в развитии превентивного лечения, а воздействие на связанные инсулином пути в головном мозге д. привести к новым подходам лечения нейрологических и психиатрических болезней.

The metabolic link


INSULIN’S ROLE IN BODY AND BRAIN: Insulin, long recognized as a primary regulator of blood glucose, is now also understood to play key roles in neuroplasticity, neuromodulation, and neurotrophism, the process of neuronal growth, stimulated by neuronal differentiation and survival. View full size

Связь между нарушениями в метаболизме глюкозы и психиатрическими заболеваниями впервые была отмечена более 300 лет тому назад анг. доктором Thomas Willis. Он отметил, что лица, которые имели жизнь полную стрессовых событий, депрессию или "long sorrow," часто страдали от диабета. В 1897, психиатр Henry Maudsley наблюдал, что диабет и душевная болезнь часто проявлялись вместе в семьях, а в 1935, амер. психиатр William Claire Menninger постулировал существование психогенного диабета и описал "диабетические особенности характера." Сравнительно недавно исследователи подтвердили, что усиление метаболизма глюкозы и связанных с этим путей передачи сигналов инсулина в головном мозге улучшало функциональную активность пациентов с шизофренией.
Связь между метаболическими нарушениями и нейропсихиатрическими болезнями была подкреплена недавно проводимыми клиническими исследованиями на человеке, которые выявили многочисленные и сложные взаимодействия между метаболизмом и головным мозгом. Напр., индивиды с депрессией имеют приблизительно на 60% более высокий риск развития диабета типа 2. Напротив, индивиды с диабетом обнаруживают повышенный риск развития депрессии. Метаболические нарушения описываются в 2-4 раза чаще у людей с шизофренией, а пациенты, которым назначено психотропное лечение в виде antipsychotics и антидепрессантов, часто обнаруживают нарушения метаболических параметров, включая высокий сахар в крови, нарушение толерантности к глюкозе и диабет типа 2.
Метаболические нарушения оказались сопричастны к нейродегенеративным нарушениям, включая болезни Alzheimer's, Huntington's и Parkinson's. Многочисленные клинические наблюдения продемонстрировали, что деменция в целом и болезнь Альцгеймера в частности, ассоциированы с диабетом типа 2 и ожирением. Более того, диабет типа 2 рассматривается как независимый фактор риска деменции, с преобладанием деменции в диабетической популяции вдвое по сравнению с популяциями здоровых людей. Др. клинические наблюдения показали, что превалирование диабета типа 2 и аномалии инсулина приблизительно в 7 раз выше у пациентов с болезнью Гентингтона по сравнению со здоровым контролем, а нарушения толерантности к глюкозе затрагивают до 80% пациентов с б.Паркинсона.
Итак. клинические исследования предоставляют достаточно доказательств, подтверждающих перекрывание метаболических нарушений и нейропсихиатрических болезней.

Insulin in the brain


Известный сигнальный путь, которые затрагивается как при нейропсихиатрических, так и метаболических процессах, обеспечивается с помощью инсулина, основного гормона регуляции глюкозы в крови. Нарушение регуляции внутриклеточных эффектов инсулина имеет отношение к патогенезу как метаболических, так нейропсихиатрических нарушений. Головной мозг является органом, особенно наряженным энергетически; приблизительно 25% от всего использования глюкозы в теле приходится на обеспечение собственно функции головного мозга.
INSULIN'S ROLE IN BODY AND BRAIN: Инсулин давно рассматривается как первичный регулятор глюкозы в крови, сегодня стало ясно, что он играет роль также в нейропластичности, нейромодуляции и нейротропизме, процессе нейронального роста, стимулируется с помощью дифференцировки и жизнеспособности нейронов . View full size JPG | PDF

Способность инсулина пересекать гематоэнцефалический барьер известна уже почти 40 лет в результате наблюдений, что пики уровней циркулирующего инсулина сопровождаются увеличением концентраций пептидов в головном мозге. Исследователи идентифицировали впоследствии инсулиновые рецепторы, стоящие ниже инсулина сигнальные молекулы и чувствительные к глюкозе транспортеры в ЦНС млекопитающих, как в нейронах, так и астроцитах (поддерживающих клетках) во всем головном и спинном мозге,2, подтверждая. что инсулин необходим для нормального функционирования головного мозга. Эта идея подтверждена многочисленными исследованиями на трансгенных животных моделях и инсулин стал известен как нейропептид, критический для нейропластичности, нейромодуляции и нейротропизма, процесса роста нейронов, стимулируемых дифференцировкой и жизнеспособностью нейронов.
Одной из ролей инсулина в головном мозге является регуляция пищевого поведения. Исследования на грызунах показали, прямое введение инсулина в головной мозг ингибирует потребление пищи и снижает вест тела, тогда как мыши, лишенные рецепторов инсулина становятся тучными.3 Сходным образом делеция рецепторов инсулина их допаминовых нейронов среднего мозга у мышей приводит к повышению аппетита и веса тела,4 и мыши, нокаутные по специфическому для головного мозга insulin receptor substrate-2 (IRS2), также имеют избыточный вес, гиперинсулинемию и непереносимость к глюкозе.5 Эти результаты подтверждают, что связанный с инсулином избыток веса регулируется специфически с помощью передачи сигналов инсулина в головном мозге. В самом деле, устранение инсулиновых рецепторов из жировой ткани приводит к противоположному эффекту - потере веса.
Кроме того, инсулин играет важную роль в обеспечиваемых допамином reward circuits, которые участвуют в мотивации, поощрении и усилении свойств пищи. Исследования на людях показали, что выявляется дисбаланс в некоторых нейрональных петлях (circuits) у тучных пациентов, затрагивающих аспекты reward saliency, мотивации и обучения. Новая гипотеза постулирует, что ожирение является следствием вызывающего привыкание пищевого поведения.6 В самом деле, тучность характеризуется дефицитом dopamine 2 receptor (D2R) в полосатом теле. Новые доказательства подтверждают, что компоненты инсулином обеспечиваемой передачи сигналов могут играть ключевую роль в регуляции такого привыкания.
Инъекции инсулина в головной мозг грызунов, напр., увеличивает количество и активность dopamine транспортеров в substantia nigra, структуре среднего мозга, участвующей в воздаянии (reward), привыкании и движении.7 Более того, тучные и диабетические дефицитные по лептину мыши обнаруживают низкие уровни tyrosine hydroxylase, энзима, участвующего в синтезе допамина, в их допаминовых нейронах в среднем мозге. Такие мыши также высвобождают меньше допамина в ядро accumbens; дают прибежище меньшему количеству хранилищ допамина в вентральной tegmental области, которая участвует в лекарственных и естественных reward circuitry; и обнаруживают уменьшенную чувствительность к зависимым от допамина мотивационным и психомоторным стимулирующим эффектам кокаина и амфетаминов. Эти симптомы могут быть устранены воздействием на дефицитных по лептину мышей воздействием агонистов допаминовых рецепторов, которые снижают резко усиленное чувство голода и тучность и улучшают чувствительность к инсулину.

Insulin has come to be known as a neuropeptide critical for neuron growth, neuroplasticity, and neuromodulation.


Инсулин и инсулином обеспечиваемые сигнальные пути также играют важную роль в регуляции нормальных эмоциональных и когнитивных функций. Некоторые исследования показали, что инсулин может вносить вклад в обучение и память. Напр., тренировка памяти у животных вызывает усиление активности инсулиновых рецепторов в гиппокампе. Исторически когнитивные нарушения связывали с резистентностью к инсулину и диабетом типа 2 и классифицировали как диабетическую энцефалопатию. Возьмем боле крайний случай, ожирение были идентифицировано как фактор риска для деменции. Индивиды с болезнью Альцгеймера имеют более низкие концентрации инсулина в своей спинномозговой жидкости и более высокие концентрации в крови, чем в контроле, всё это указывает на нарушения метаболизма инсулина в головном мозге.
Учитывая эту интимную связь между передачей сигналов инсулина и функцией мозга, не удивительно, что лечение инсулином индивидов с болезнью Альцгеймера оказывает благоприятные эффекты на работу памяти. Системные введения инсулина также улучшают у пациентов вербальную память и избирательное внимание. Внутриносовое применение инсулина это др. путь улучшения памяти, а грызуны, получающие инъекции инсулина непосредственно в головной мозг выполняют лучше задания, связанные с памятью. Однако всё ещё неясно, оказывает ли инсулин непосредственное воздействие на функцию головного мозга или эти изменения являются следствием нарушений периферического метаболизма глюкозы.
Инсулином обеспечиваемые сигнальные пути могут также влиять на исход болезни Альцгеймера у пациентов путем удаления β-amyloid из головного мозга. На конкурсной основе блокирование энзима деградации инсулина у пациентов с болезнью Альцгеймера также снижает уровни β-amyloid. Более того, воздействие инсулином снижает концентрацию в плазме белка предшественника амилоида, который участвует в развитии болезни Альцгеймера.
Работы на мышиных моделях также подтвердили роль передачи сигналов в патогенезе болезни Альцгеймера. У модельных мышей с двойной мутацией этого белка предшественника амилоида, insulin-like growth factor (IGF-1) оказывает защитный эффект против развития отложений амилоида, но образование бляшек увеличивается, когда мыши потребляют диету с высоким содержанием жира и развивают резистентность к инсулину. Мышиные модели со специфическими для головного мозга делециями инсулиновых сигнальных молекул также обнаруживают повышенные уровни фосфорилированного tau, др. белка, участвующего в болезни Альцгеймера.
Итак, эти данные подтверждают мнение, что болезнь Альцгеймера может быть рассмотрена как метаболическое заболевание с прогрессирующим нарушением способности головного мозга утилизировать глюкозу и отвечать на инсулин и IGF-1. Более того, находки подтвердили, что передача сигналов инсулина может играть ключевую роль в развитии болезни и что эти пути могут служить как мишени для лекарственной терапии, чтобы и лечить деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера.

INFLAMMATION: Chronic neuroinflammation-as measured by high levels of circulating inflammatory cytokines and activated astrocytes and microglia in the brain-can affect the synthesis, release, and reuptake of neurotransmitters, partially contributing to the pathogenesis of neuropsychiatric disturbances. Neuroinflammation is also associated with obesity.

Одним из физиологических процессов, которые могут испытывать влияние со стороны передачи сигналов, обеспечиваемой инсулином, и участвующим в патогенезе как нейропсихиатрических, так и метаболических нарушений, является воспаление. Аномальные уровни иммуномодулирующих агентов, таких как цитокины, связаны с воспалительными процессами в головном мозге и периферических органах, и исследования на людях и грызунах продемонстрировали, что хроническое воспаление может быть ключевым фактором в патогенезе обоих типов нарушений.
Связь между воспалением и болезнью головного мозга не является сюрпризом. Выше чем в норме уровни циркулирующих воспалительных цитокинов одновременно с активированными астроцитами и микроглией в головном мозге обнаружены у пациентов с болезнями Паркинсона, Альцгеймера, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS) и нарушениями настроения. Цитокины обладают способностью влиять на синтез, высвобождение и повторное поглощение нейротрансмиттеров, таких как dopamine и serotonin. Скорее всего, по этой причине антидепрессанты, которые доставляются в эти системы оказываются мерее эффективными у индивидов с активным воспалительным состоянием и эффективность антидепрессантов может быть усилена, когда она комбинируется с противовоспалительными агентами, такими как аспирин (acetylsalicylic acid). Более того, инъекции бактериального эндотоксина, который активирует про-, а также противовоспалительные цитокины, у здоровых добровольцев вызывали депрессивные симптомы и дефицит вербальной и невербальной памяти. Сходным образом системное применение провоспалительных цитокинов у грызунов вызывает "sickness behavior," включая потерю аппетита. нарушения сна, нейрокогнитивные нарушения, утомляемость и снижение поведения ухода за собой.
Доказательства, подтверждающие воспаление как возможную связь между нарушениями в головном мозге и метаболизмом получены на происходящих из жировой ткани цитокинах, наз. adipokines. Один такой адипокин, leptin, как было установлено, повышен у пациентов с депрессией, а посмертные исследования пациентов с депрессией, которые совершили суицид, выявили подавление рецепторов лептина во фронтальной коре. Метаболическая сторона ожирения классифицируется как состояние хронического низкой степени воспаления1 и ассоциирует аномальными уровнями адипокинов.2 (See "Fat's Immune Sentinels") Напр., мыши с мутацией в гене leptin или рецептора лептина, демонстрируют дефицит обеспечиваемого клетками иммунитета, ожирение и диабет. Кроме того, исследования на животных продемонстрировали, что передача сигналов Toll-like receptor (TLR), который является фундаментальным компонентом реакции врожденной иммунной системы, сопричастен к обеспечиваемой инсулином и лептином резистентности в головном мозге.
1. G.S. Hotamisligil, "Inflammation and metabolic disorders," Nature, 444:860-67, 2006.
2. J.P. Thaler et al., "Hypothalamic inflammation and energy homeostasis: resolving the paradox," Front Neuroendocrinol, 31:79-84, 2010.

STRESS: Chronic stress conditions can disrupt signaling of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is involved in the production of stress hormones known as glucocorticoids. Such signaling disruption can result in cognitive impairments, mood changes, and metabolic complications.

Стресс ещё одно состояние, которое испытывает влияние со стороны передачи сигналов, обеспечиваемой инсулином, и может быть дополнительной связью между метаболическими и нейрологическими нарушениями. Будь то голод, несчастья в детстве или побуждающие события жизни, стресс оказывает влияние на развитие тучности, а также пагубной привычки, а также на психиатрические болезни.1
Голод, напр., может запускать приступы кормежки у грызунов, обезьян и людей, а крысы, подвергающиеся циклическим периодам ограничения калорий и кормления, демонстрируют непреодолимое потребление приемлемой пищи. Также мыши с избыточной экспрессией corticotropin-releasing гормона, пептидного гормона и нейротрансмиттера, участвующего в стрессовой реакции, едят больше, имеют избыток веса и обладают резистентностью к инсулину, повышенной боязливостью, нарушением обучаемости и измененными адаптациями к стрессам. В целом эти данные подтверждают, что стресс воздействует как метаболизм, так и на нейрологические процессы организма и т.о. может служить в качестве общераспространенной патологии, объясняющей наблюдаемую ассоциацию между метаболическими и нейрологическими нарушениями.
Лежащая в основе физиология стресса четко объясняет его широкий охват. Стресс активирует hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) ось, приводя к избыточной продукции стрессовых гормонов, известных как глюкокортикоиды. Имеется несколько линий доказательств связи глюкокортикоидов с метаболическими и психиатрическими нарушениями. Напр., резистентность к глюкокортикоидам -неспособность отвечать на физиологические концентрации гормонов-обнаруживается у более, чем 50% случаев нарушений настроения, которые, как известно, запускаются разными типами стрессов. Во-вторых, экзогенное применение глюкокортикоидов ассоциирует с избыточными уровнями циркулирующего инсулина и резистентностью к инсулину. В-третьих, тучные пациенты имеют повышенные уровни энзима, который превращает кортизон в активный стрессовый гормон кортизол вследствие активации глюкокортикоидных рецепторов; этот энзим, как известно, является кандидатом на роль биомаркера депрессии.2

1. M.F. Dallman et al., "Chronic stress and obesity: a new view of 'comfort food,'?" PNAS, 100:11696-701, 2003.
2. R. Desbriere et al., "11b-hydroxy-steroid dehydrogenase type 1 mRNA is increased in both visceral and subcutaneous adipose tissue of obese patients," Obesity, 14:794-98, 2006.

The way forward


Нормальные патологические условия оказывают немедленное воздействие на функции головного мозга. Более того, нейроны и глиальные клетки существуют в тесном, взаимном структурно-функциональном отношении, которое сильно зависит от периферического снабжения глюкозой-основного энергетического источника клеток. Многочисленные доказательства показывают, что инсулин выступает в нескольких критических ролях в ЦНС в нормальных и аномальных условиях. Инсулиновые рецепторы, экспрессируемые в головном мозге, затрагивают широкий круг функций нормального головного мозга, такие как reward, мотивация, познание, внимание и формирование памяти, а нарушение регуляции передачи сигналов инсулина ведет к характерным признакам нейродегенеративных и психиатрических болезней. Следовательно, фармакологическое воздействие на сигнальные пути, поддерживаемые инсулином, может быть пригодным для лечения болезней головного мозга.
Имеющиеся доказательства подтверждают, что метаболические и нейропсихиатрические болезни могут иметь общие патофизиологические узы. Критические эффекторы подобной ассоциации включают альтерации энергетического метаболизма во всем теле, оксидативные стрессы, воспаление, резистентность к инсулину и передача сигналов кортикостероидов, а также дисбаланс цитокинов и адипокинов. Исследования, имеющие целью выяснение относительных вкладов этих эффекторных систем, с упором на конвергентные молекулярные пути, могут составить базу для открытия биомаркеров, связанных с болезнью, а также новых терапевтических подходов к метаболическим и нейропсихиатрическим болезням.
Сайт создан в системе uCoz