Поиски программирования во время развития были начаты, чтобы предоствавить ценную информацию о происхождении нейропсихиатрических нарушений, которые обнаруживают широкий спектр распространенности и тяжести. Rett syndrome (RTT), вызывается мутациями потери функции в X-сцепленном MECP2, кодирующем methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2), это разрушительное нейроонтогенетическое нарушение, которое прежде всего затрагивает молодых девочек (Chahrour and Zoghbi,2007). Ранее было высказано предположение, что функция нейронов при RTT может испытывать серьезное вредное влияние со стороны MeCP2-дефицитной глии клеточно неавтономным образом в дополнение к клеточно автономным повреждениям в чувствительных нейронах (Maezawa et al.,2009). Это предположение теперь подтверждено наблюдением, что у мышей MeCP2-дефицитная микроглия без обычных признаков активаци высвбодждает аномально высокий уровень глютамата, вызывая избыточныю цитоксичность, которая может вносить вклад в аномалии дендритов и синапсов при RTT (Maezawa and Jin,2010). Дальнейшее сцепление между микроглией и MeCP2-обусловленным Rett синдромом было установлено в недавнем исследовании Derecki et al. (2012), которые трансплантировали дикого типа костный мозг в облученных conditioned Mecp2-нулевых хозяев. Такие трансплантации приводили к поглощению паренхимы головного мозга с помощью происходящих из костного мозга миэлоидных клеток с фенотипом микроглии и арестовывали развитие болезни. Хотя RTT как первоначально полагали появляется исключительно у женщин, но эта догма была разрушена после идентификации мужчин с классическим RTT (Jan et al.,1999). Открытие болезнь обусловливающего гена позволило осуществить скриниг мутаций у мужчин с родственным нейрологическим фенотипом и выявило, что MECP2 мутации у самцов вызывают нейрологические нарушения хозяев, колеблющихся от умственной отсталости до тяжелой энцефалопатии (Klauck et al.,2002). Вообще-то одной из наиболее интригующих находок относительно MECP2 является факт, что потеря функции и избыток дозы MECP2 приводят к нейрологическим нарушениям. Фактически дупликации Xq28, которые распространяются на локус MECP2, были описаны у самцов с тяжелой врожденной энцефалопатией и болезнью Hirschsprung (Fernandez et al.,2010).

Пациенты кроме того страдали от умственной отсталости с аутистическими признаками, включая замедление роста головы, моторная задержка, атаксия, стереотипические движения рук и отсутствие речи (Friez et al.,2006; Meins et al.,2005). Т.о., RTT и более распространенный регрессивный тип аутизма обнаруживают общее существенное фенотипическое перекрывание, включая регрессивное клиническое течение, аутистическое поведение и аномалии дендриов и синапсов. Важно, что регуляция MECP2 также аномальна у большой подгруппы аутистических индивидов (Percy,2011). Нарушения в MECP2 наделяют хозяина нейропсихиатрическими нарушениями, из которых классическая и вариантная форма RTT представляют только одну главу. На умеренной стороне шкалы находятся женщины с легкой умственной задержкой, неспособностью к обучению и нарушениями спектра аутизма (Carney et al.,2003). Спектр MECP2 нарушений ухудшается в случае сложных форм тяжелой умственной отсталости у мужчин, которая ассоциирует с эпилепчией, атаксией, тремором, гиперактивностью, аутизмом и биполярными болезнями или шизофренией с юношеским началом (Cohen et al.,2002; Klauck et al.,2002). Кроме того, MECP2 мутации были идентифицированы у мужчин с умственной отсталостью, психозом, пирамидальными признаками, свойствами паркинсонизма и macroorchidism (PPM-X) (Klauck et al.,2002). Недавно MECP2-дефицитная микроглия от модельных мышей синдрома Rett, как было установлено, высвобождает высокие уровни excitotoxic глютамата in vitro, это индуцирует аномальные изменения в элементах дендритов, такие как чахлость и морфология нанизанных бус, разруленные микротрубочки и пониженные количества постсинаптических уплотнений (Maezawa and Jin,2010).

Несколько линий доказательства, включая клинические, эпидемиологические, нейропатологические и изобразительные данные предполагают, что шизофрнения является нейроонтогенетическим нарушением. Пациенты с шизофренией обнаруживают тенденцию в направлении premorbid аномалий, таких как крайний индивидуализм, мягкие нейрологические признаки, минорные физические аномалии и нарушенные когнитивыне и нейромоторные функции (Murray and Lewis,1987; Waddington,1993). Наиболее ранним сообщением об альтерациях микроглии при шизофрении была работа Fisman, который исследовал ствол мозга от 24 пациентов психиатрической больницы (8 с шизофренией) и 10 пациентов больницы общего типа без психических отклонений в анамнезе (Fisman,1975). Дальнейшее сообщение показало, что микроглия была активирована в сером веществе пациентов с шизофренией с ранним началом, это позволило предположить, что это заболевание ассоциирует с повреждениями нейронов (van Berckel et al.,2008). При шизофрнении достоверно увелична численная плотность микроглии в лобной и височной, но не в cingulate коре (Garey,2010) одновременно с признаками активированной микроглии в префронтальной и визуальной коре (Uranova et al.,2010) . Однако многочисленные клетки микроглии во фронтальной и височной коре обнаруживают на своей поверхности экспрессию major histocompatibility complex class II (MHC II), а признаки дегенерации достигают апоптических изменений (Wierzba-Bobrowicz et al.,2004). Активация микроглии при шизофрении была установлена с помощью иммуногистохимической детекции calprotectin, в 36 kDa кальций-связывающего белка из S100 кальций-с вязывающего семейства (Foster et al.,2006). Было установлено, что клеточная гибель вызывается высокими концентрациями экзогенного calprotectin. Количество микроглии было сильно увеличено в шизофрненической группе без крупных альтераций в её морфологии. Если мы примем во внимание повышенные количества клеток микроглии в кортикальных областях с одновремнно усиленной дегенерацией, то скорость оборота микроглии при шизофрении д. быть безусловно выше, чем в отсутствие патологии. У шизофреников пролифераци микроглии во фронтальной и височной коре д. быть приписана нескольким факторам. В соответствие с онтогенетической гипотезой шизофрении д. существовать реакция на перинатальные повреждения, вследствие которой повышенные количества микроглии могут сохраняться в сером веществе у взрослых и это может служить длительной нейрозащитной функции для соседних нейронов. Основной вопрос всё ещё остается, является ли ремоделирование дендритных шипов непрерывным процессом при шизофрении или это в основном отражение более раннего события. Всё ещё остается неясным, присутствует ли наблюдаемое увеличение микроглии в начале болезни или оно прогрессирует в ходе болезни. При более сложных подходах связь между шизофренией и микроглией устанравливается с помощью neuroimaging данных, показывающих активацию микроглии у лиц с шизофренией (Banati and Hickie,2009). Активация микроглии была предположена в качестве механизма, связывающего in utero вирусную экспозицию с повышенным риском шизофрении (Munn,2000). Имеется несколько сообщений о людях, у которых инфекция гриппа вызывала продукцию цитокина материнской иммунной системой, иммунной системой плода и плацентой и каждая была связана с повышенным риском шизофрении у потомства (Brown et al.,2004). Эксперименты на животных показали, что повышенный IL-6 в материнской сыворотке играет ключевую роль в этой ассооциации. Инъекции матерям poly(I:C) во время беременности давали потомков с дефицитом у взрослых социального поведения, латентным подавлением и повдением открытого поля, а также с опережающим импульс подавлением акустической старт-реакции, показатель сенсомоторного пропускания, который нарушен при шизофрении (Shi et al.,2003). В самом деле, многие из эффектов материнской иммунной системой активации плодов могут быть предотвращены блокированием IL-6. Дополнительные результаты строго подтверждают, что воспалением индуцированная hypoferrmia может действительно вносить вклад в нейроонтогенетические аномалии, вызываемые пренатальной инфекцией и воспалением и что эффект IL-6 на развивающийся плод может быть обусловлен с помощью этого механизма (Aguilar-Valles et al.,2010). В дополнение к этим эффектам на центральную dopamine систему, система нейротрансмиттеров серьезно сопричастна при шизофрении и родственных психотических нарушениях, долговременный нейропатологический дефицит, индуцированный с помощью пренатальной инфекции и/или воспаления, включает пре- и постсинаптические изменения в различных др. системах нейротрансмиттеров, таких как γ-aminobutyric acid (GABA), glutamate и serotonin системах, вместе с альтерациями в количестве, структуре и позиции нейрональных и глиальных клеток [rev. (Boksa,2010; Meyer and Feldon,2009)]. Disrupted-in-Schizophrenia–1 (DISC1) был описан как многообещающий фактор генетической чувствительности для широкого круга крупных психических расстройств, включая шизофрению (Hennah et al.,2006). DISC1 экспрессируется в неокортексе и др. регионах головного мозга, особенно во время развития нервной системы (Schurov et al.,2004) и обнаруживается в различных типах клеток, включая микроглию (Seshadri et al.,2010). В качестве модели взаимодействий ген-среда, имеющих отношение к шизофрении, DISC1, как полагают, участвует в модуляции poly I:C-индуцированной иммунной активации у беременных мышей, чтобы воспроизводить пренатальную in utero экспозицию вирусами (Abazyan et al.,2010). Все эти находки могут соединять вместе несколько линий доказательств при шизофрении, включая нейроонтогенетическую и ген-среда теории, раннее воздействие вирусами, перинатальные осложнения, аномалии иммунной системы и негативная корреляция между шизофренией и ревматоидным артритом (Munn,2000). Сравнительно недавно это мнение было пошатнуто концепцией, согласно которой воздействие одного или более дополнительных факторов риска в модолости (напр., злоупотребление cannabis или amphetamines и др.стимуляторов, травмы головы, инфекция головного мозга, эмоциональная травма) способствуют активному болезненному состоянию (Hermens et al.,2009; Wood et al.,2009). Пока обе модели развития главных психиатрических нарушений предполагают, что активированная микроглия представляет собой ключевую связь между пре или постнатальной инфекцией и более поздними психопатологическими событиями.

В головном мозге коммуникации между микроглией скоординированы с помощью пуринергической передачи сигналов, включая ionotropic АТФ рецептор, P2RX7. Аллельные, генотипические, а также семейные ассоциации подкрепляют P2RX7 в качестве гена чувствительности для биполярных нарушений (Barden et al.,2006). Анализ сцепления выявил два локуса на хромосоме 12q. Главный локус расположен на 12q24.31, где непараметрический анализ, базирующийся на широком болезненном статусе (bipolar, schizoaffective disorders, and recurrent major depression), дал наивысшую maximum likelihood score (MLS). Сходным образом сообщалось, что полиморфизм одиночных аллелей rs2230912 в гене P2RX7 ассоциирует с крупными депрессивными нарушениями (Lucae et al.,2006). Этот функциональный полимофризм rs2230912 расположен в экзоне 13 гена P2RX7 gene, приводя к замене аминокислоты глютамина на аргинин amino в позиции 460 (Gln460Arg) (Lucae et al.,2006).

Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) редкое аутосомнодоминантное нарушение, характеризующееся дегенерацией белого вещества головного и спинного мозга со сфероидами аксонов, ведущим к прогрессивной когнитивной и моторной дисфункции. Кроме того, оно характеризуется различными комбинациями психиатрических симптомов, включая депрессию, тревогу, агрессивность и тяжелую деменцию (Axelsson et al.,1984; Rademakers et al.,2012; Wider et al.,2009). В недавнем исследовании были выявлены мутации, затрагивающие тирозин киназный домен colony stimulating factor 1 receptor (кодируемый CSF1R) в семьях с HDLS. Поскольку CSF1R является критическим медиатором пролиферации и дифференцировки микроглии в головном мозге, то эти находки предполагают важную роль дисфункции микроглии в патогенезе HDLS (Rademakers et al.,2012). Авт. далее предположили, что эти находки также могут пролить свет на новую Nasu-Hakola disease (NHD), редкое заболевание, характ пресинильной деменцией, ассоциированной с потерей миэлина, кальцификацией базальных ганглиев и костными кистами и удивительным сходством с HDLS (Klunemann et al.,2005; Paloneva et al.,2001). NHD ассоциирует с рецессивными мутациями потери функции в белковом комплексе DAP12-TREM2 (Paloneva et al.,2000). Тот факт, что DAP12 важен для передачи сигналов CSF1R связывает NHD в первую очередь с нарушениями микроглии (Otero et al.,2009). Помимо описанных непрерывных изменений в количестве или активации микроглии имеются данные, что уже временная активация микроглии может вызывать недакватные изменения в настроении и поведении (Tynan et al.,2010). На основании животных моделей было предположено, что потеря CX3CR1 в микроглие может быть дозволяющей для преувеличенной активиации микроглии и может способствовать неадеватной болезненой реакции после нарушений врожденного иммунитета (Corona et al.,2010). Эта гипотеза базируется на наблюдении, что CX3CR1-/- мыши обнаруживают длительную социальную замкнутость подобное депрессии поведение после периферических инъекций lipopolysaccharide (LPS). Др. исследование с использованием стресса заключения показало, что Iba-1 иммунореактивность для микроглии увеличивается в гипоокампе, префронтальной коре и amygdala. Эта повышенная активация микроглии в этих областях была ассоциирована с anhedonia и сходным с депрессией поведением (Tynan et al.,2010). Некоторые недавние исследования предоставили новые доказательства, что ухудшение регуляции микроглии оказывает выраженное вздействие на уже существующий neurobehavioral дефицит или что неправильная регуляция микроглии действительно индуцирует мотивировачные и нейропсихиатрические нарушения.