A role for Wnt in muscle

Передача сигналов Wnt играет важную роль во время развития эмбриональных мышц и в поддержании гомеостаза скелетных мышц у взрослых. Во время эмбрионального развития, Wnt сигналы контролируют экспрессию myogenic regulatory factors (MRFs), которые важны для прогрессии миогенных клонов. В скелетных мышцах взарослых кононическая передача сигналов Wnt регулирует дифференцировку стволвых мышечных клеток (сателлитных клеток), тогда как неканоничекая передача сигналов обеспечивает самообновление сателлитных стволовых клеток и рост мышечных волокон.

Wnt signaling

Wnt белки составляют крупное семейство секретируемых гликопротеинов, которые родственны гену Drosophila wingless [1] (see Glossary). У млекопитающих семейство Wnt представлено 19 членами, которые имеют гомологичные аминокислотные последовательности, но часто обладают фундаментально отличающимися сигнальными свойствами [2]. Все Wnt белки обладают сигнальной последовательностью для секреции, несколькими сайтами гликозилирования и характерным распределением 22 цистеиновых остатков [2].

Wnt белки обычно соединяются с Frizzled рецепторами (Fzd), расположенными на плазматической мембране клеток мишеней^1,3. Fzd рецепторы являются 7 раз пронизывающими клеточную мембрану белками, содержащими крупный богатый цистеинами домен, который участвует в связывании Wnt. Они , как известно, взаимодействуют с Dishevelled (Dsh) и гетеротримерными G белками, которые необходимы для передачи нижестоящих сигналов [4].

Взаимодействия между Wnt и рецепторами могут вызывать разные внутриклеточные реакции [5], наиболее понятной и широко исследованной является активация β -catenin/TCF транскрипционных комплексов. Этот процесс известен как каноническая передача сигналов Wnt (Figure 1, in pink). Ключевой компонент канонической передачи сигналов Wnt, обозначаемой как классический сигнальный путь Wnt, является β-catenin. β-catenin ассоциирован со своим собственным комплексом деградации, который представлен axin, adenomatous polyposis coli (APC) и серин-треониновой киназой glycogen synthase kinase-3 (GSK-3-β ). В отсутствии Wnt лигандов, β-catenin фосфорилируется внутри комплекса, что ведет к его ubiquitin-зависимой деградации (Figure 1) [4]. Если кононические Wnts соединяются со своими соотв. Fzd рецепторами, то гетеротримерные G белки и Dsh становятся активированными, что ведет к рекрутированию axin на Fzd корецептор low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) [6]. Впоследствии инактивации комплекса деградации β-catenin накапливается в цитоплазме. В этом случае β-catenin транслоцируется в ядро и связывает членов семейств транскрипционных факторов TCF и LEF. β -catenin действует как коактиватор транскрипции, чтобы индуцировать в зависимости от контекста Wnt/β-catenin гены мишени, чья транскрипция контролирует некоторые биологические процессы, такие как ранний миогенез в сомитах [7].

Figure 1. Overview of Wnt signaling cascades. Wnt signals can be transduced through either the canonical pathway (colored in pink) or different non-canonical pathways. Canonical Wnt signals are mediated by Frizzled (Fzd) receptors и their low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) coreceptors. In the absence of Wnt stimulation, β-catenin forms a degradation complex with adenomatous polyposis coli (APC), axin, и glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) (dashed pink line). Phosphorylation of β-catenin by casein kinase I (CK1) primes β-catenin и GSK-3 for proteasome-mediated degradation. The presence of Wnt ligand results in the activation of Dishevelled (Dsh), which leads to phosphorylation-dependent recruitment of axin to the LRP coreceptor и disassembly of the β-catenin degradation complex. This leads to accumulation и stabilization of β-catenin in the cytoplasm и the nuclear translocation of β-catenin. β-Catenin complexes with the transcription factors T cell factor/lymphoid enhancer factor (TCF/LEF) и acts as a transcriptional coactivator to induce context-dependent Wnt/β-catenin target genes. Non-canonical Wnt signals are mostly transduced through Fzd receptors without involvement of LRPs. Stimulation of Fzd through Wnt can lead to the activation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), which then activates the AKT/mTOR pathway resulting in increased protein synthesis (shown in green). Other G protein-mediated pathways are the planar cell polarity (PCP) pathway (shown in blue) leading to the activation of Rac/Rho, c-Jun N-terminal kinase (JNK), and/or Rho-associated kinase (ROCK). JNK can induce Jun, which, together with Fos, forms the AP-1 early response transcription factor. Both PCP pathways have been implicated in cytoskeletal rearrangements. The Wnt/Ca2+ signaling pathway (colored in yellow) is defined by the activation of phospholipase C (PLC) through Wnt/Fzd, resulting in an increase in intracellular Ca2+ levels that activates protein kinase C (PKC) и calcium–calmodulin-dependent kinase II (CamKII) or calcineurin (CN), a phosphatase that activates the transcription factor nuclear factor of activated T cell (NFAT).

В противопложность канонической передаче сигналов Wnt неканоничекая передача сигналов Wnt не нуждается в транскрипционной активности β-catenin. Пути неканонической передачи сигналов Wnt менее охарактеризованы. Неканонические пути передачи сигналов Wnt не зависят от β-catenin посредством Fzd рецепторов ву сочетании или независимо от LRP. Кроме того, были предположены Fzd-независимые неканонические пути передачи сигналов Wnt. Примеры неканонических сигнальных путей Wnt включают PCP, Wnt/Ca²⁺ и PI3K/AKT/mTOR сигнальныйе каскады (Figure 1, in green) ^8-10. Передача сигналов PCP впервые была открыта у Drosophila и, как было установлено, является критической для полярности эпителиальных и мезенхимных клеток у разных организмов^11,12. Wnt/PCP передача сигналов обеспечивает изменения в цитоскелетной организации, которые являются предварительным условием миграции и поляризации клеток; напр., контроль ориентации волосковых клеток во внутреннем ухе^13,14. Стержневые компоненты пути Wnt/PCP включают Fzd, Vangl, Dsh и Prickle [15]. Взаимодействие этих факторов при передаче сигналов Wnt может приводить к активации малых GTPases Rac и Rho, и вызывать ремоделиование цитоскелета и/или индукцию Jun генов мишеней [16] (Figure 1, in blue). Неканонический Wnt/Ca²⁺ путь также участвует во многих функциях, включая клеточную адгезию и клеточные перемещения во время гаструляции. В этом сигнальном каскаде, связывание Wnt с Fzd рецепторами ведет к высвобождению внутриклеточного Ca²⁺, процессу, осуществляемому посредством гетеротримерных G белков, phospholipase C (PLC) и calcium–calmodulin-dependent kinase II (CamKII), а также protein kinase C (PKC)^9,17 (Figure 1, in yellow). Повышение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ также активирует calcineurin phosphatase, приводя к активации транскрипционногофактора nuclear factor of activated T cell (NFAT) [18]. Недавно было установлено, что неканонический путь активирует AKT/mTOR путь приводя в результате к гипертрофии мышечных волокон [10] (Figure 1).

Wnt signaling during muscle development

Процесс эмбрионального миогенеза контролируется сложной сигнальной сетью регулируемой во времени морфогенетическими сигналами от субстратов, окружающих развивающуюся мышечную ткань (Box 1). Эти внешние сигнальные молекулы включают Wnts, Sonic hedgehog (Shh) и bone morphogenetic proteins (BMPs). Здкчь мы остановимся на роли Wnts в регуляции эмбрионального мышечного развития, в частности у мышей (Figure 2).

Box 1. Skeletal muscle development Vertebrate skeletal muscle originates from the mesoderm primary germ layer [55]. Cells of the paraxial mesoderm mature и shape the somites – segmented structures that form pair-wise along the anterior/posterior axis of the developing embryo. Most skeletal muscles in vertebrates, with the exception of certain head muscles, develop from somites 56 и 57. Maturing somites develop the dorsally located epithelial dermomyotome и the ventrally located mesenchymal sclerotome (Figure 2). The sclerotome forms cartilage и bone, tendons arise from the syndetome, и the dermomyotome develops into the dermis и the skeletal muscles of the trunk и limbs [58]. Myogenic precursor cells (MPCs), which arise in the dermomyotome, are specified by the expression of the paired-box transcription factors Pax3 и Pax7 [59]. Delaminating cells from the dermomyotome express myogenic regulatory factors и eventually downregulate Pax3/Pax7 to generate the first skeletal muscle tissue – the myotome. At the level of the limbs, myogenic progenitors with long-range migratory capacity delaminate from the somite. These cells will later form muscles in the extremities. In mice at embryonic day 15.5, the first satellite cells arise, when Pax3/Pax7-positive cells align with nascent myotubes и assume a sublaminar position [60].

Figure 2. Wnt signaling и the embryonic origin of limb и trunk skeletal muscle. Developmental myogenesis is influenced by Wnt signaling from tissues surrounding the developing muscle. Wnt1, Wnt3a, и Wnt4 are expressed in the dorsal regions of the neural tube. The dorsal ectoderm expresses Wnt4, Wnt6, и Wnt7a. Wnt11 is expressed in the epaxial dermomyotome. These Wnts regulate embryonic muscle development in a spatiotemporal manner.

Wnt1, Wnt3a и Wnt4 экспрессируются в дорсальных регионах нервной трубки и индуцируют миогенез сомитов в кооперации с передачей сигналов Shh от хорды [19]. Кроме того, передача сигналов Wnt, как было установлено, влияет на экспрессию myogenic regulatory factors (MRFs), которые являются ключевыми транскрипционными регуляторми прогрессии миогенных клонов и дифференцировки. В культурах эксплантов параксиальной мезодермы мышей, Wnt1индуцирует экспрессию MRF Myf5, тогда как Wnt7a или Wnt6 преимущественно активируют MRF MyoD [20]. Wnt7a, который экспрессируется в дорсальной эктодерме, активирует MyoD в пресомитнрой мезодерме посредством PKC-зависимого β -catenin-независимого неканонического пути [21]. Определенно, передача сигналов Wnt1 посредством Fzd рецепторов 1 и 6 в epaxial домене сомита регулирует экспрессию Myf5посредством канонического β -catenin пути [22].

Анализ экспрессии Fzd рецепторов во время сомитогенеза демонстрирует, что Fzd7 экспрессируется в гипаксиальной области сомита, подтверждая взаимодействие с Wnt7a [23]. Соотв., Fzd1 и Fzd6 экспрессиру.тся в эпаксиальной области сомита, это коррелирует с экспрессией Myf5. Кроме того, передача сигналов Wnt, как было установлено, обязательна во время эмбрионального миогенного развития, поскольку трансплацентраная доставка sFRP3, растворимого антагониста Wnt, снижает миогенез скелетных мышц зозово-зависимым способом [24].

Внутри сомита, Wnt1, 3a, 4 и 6 сигнал от поверхностой эктодермы и нервной трубки, чтобы поддедржать экспрессию Pax3 и Pax7 с помощью премиогенных клеток [25]. Wnt-индуцированная экспрессия миогенных генов Myf5, MyoD и Pax3 в сомитах обеспечивается с помощью PKA и cAMP response element-binding protein (CREB) [26]. Недавно было установлено, что передача сигналов Wnt непосредственно воздействует на активность Lef1 транскрипционного активатора и Pitx2 транскрипционногофактора, чтобы детерминировать количества преимиогенных Pax3/Pax7 клеток [7].

Продемонстрирована важность передачи сигналов Wnt в формировании дермомиотомов. Мышиные эмбрионы, лишенные как Wnt1, так и Wnt3a не образуют медиального компартмента дермомиотома, что сопровождается снижением экспрессии Myf5 [27]. Кроме того, Wnt6 β-catenin-зависимая передача сигналов от дорсальной эктодермы необходима для поддержания эпителиальной организации сомитов и формирования дермомиотома [28].Более того, обусловленная делеция β-catenin, управяетмая с помощью Pax3–Cre или Pax7–Cre показывает, что β-catenin необходим внутри сомита для образования дермомиотома и миотома и для детерминации количества пложных предшественников и миофибрилл в кончнеости [29].

Исследования на эмбрионах кур показали, что экспрессия Wnt11 в эпаксиальной части дермомиотома действует как локальный сигнал для управления и организации элонгации первичных миофибрилл миотомов [30]. Этот эффект Wnt11 осуществляется посредством PCP пути. Wnt11 сам по себе индуцируется с помощью β-catenin-зависимого механизма с привлечением Wnt1 и Wnt3a из дорсальной часи нервной трубки^27,31.

Генетический нокаут большинства Wnts и Fzds у мышей приводит к ранней эмбриональной летальости, часто с повреждениями множественных тканей. Однако многие вопросы от точной роли этих молекул остаются без ответа [32]. Более того, Wnt молекулы секретируются и и обнаруживают способность влиять на окружающие резвивающиеся ткани, тем самым мешая окончательной характеристике мутантных фенотипов. получение условных аллелей Fzd рецепторов может помочь нашему пониманию ролт передачи сигналов Wnt во время эмбрионального миогенеза.

Wnt signaling during adult skeletal muscle regeneration

Некоторые Wnts – включая Wnt5a, Wnt5b, Wnt7a и Wnt4 – экспрессируются в покоящихся скелетных мышцах [33]. Во время регенерации взрослых скелетных мышц после повреждения, сателлитные клетки активируются и сливаются с поврежденными миофибриллами или сами с собой, генерируя тем самым новые миофибриллы (Box 2). Тонкая регуляция дифференцировки сателлитных клеток и их самообновление важны во время этого процесса для прпедупреждения истощения пула сателлиных клеток и обеспечивабют достаточными количествами миобластов для генарации новых волокон. Передача сигналов Wnt участвует в регуляции дифференцировки сателлитных клеток, а также в самообновлении сателлитных клеток. В ранней фазе регенерации мышц Wnt5a, Wnt5b и Wnt7a активируются, тогда как экспрессия Wnt4 подавляется. На поздних стадиях после повреждения экспрессиются два дополнитальных Wnt лиганда, Wnt7b и Wnt3a^33,34.

Box 2. Regeneration of adult skeletal muscle

Skeletal muscle has a remarkable ability to regenerate after injury as well as the capability to adapt to physiological demands such as growth or training. In the adult, the ability to regenerate is attributed to satellite cells, a small population of cells residing beneath the basal lamina of muscle fibers [61]. Under resting conditions, these cells are mitotically quiescent. On injury they are activated, enter the cell cycle, и either fuse to each other to generate new fibers or fuse to damaged fibers for tissue repair. Recent studies demonstrate that satellite cells are indispensable for regeneration of skeletal muscle 62 и 63.

Сателлитные клетки вступают в фазу высокой пролиферации во время ранней регенерации мышц [35]. За этим следует фаза дифференцировки, ведущая к генерации вновь сформированых миофибрилл. Wnt7a, как было установлено, индуцирует деление субпопуляции сателлитных клеток с характеристиками стволовых клеток, наз. ‘satellite stem cells’ посредством PCP пути [8]. Сателлитрые стволовые клетки могут также давать детерминированные клетки предшественники посредством асиммтеричных делений клеток и таким способом контролировать пул сателлитных клеток в целом [36] (Figure 3). Wnt7a соединяется со своим рецептором Fzd7 в сателлитных стволовых клетках, стимулируя тем самым их симметриную экспансию. Соединение Wnt7a с Fzd7 также ведёт к поляризованному распределеню PCP эффектора Vangl2. Избыточная экспрессия Wnt7a во время регенерации скелетных мышц приводит к усилению регенерации и к увеличению количества сателлитных клеток. Важность передачи сигналов Wnt7a в регенерации скелетных мышц подчеркивается экспреиментами, проведнными на Wnt7a-дефицитнхы мышех. Эти животные обнаруживают уменьшенные количества сателлитных клеток после регенерации [8].

Figure 3. Effects of exogenous Wnt7a и Wnt3a on regenerating adult skeletal muscle. (a) On muscle injury, satellite cells become activated и fuse with existing fibers or with each other to repair the damaged tissue. This results in new fibers with centralized nuclei. (b) Application of Wnt7a to regenerating muscle expands the satellite cell pool through the planar cell polarity (PCP) pathway и induces hypertrophy through the AKT/mTOR signaling cascade. (c) Application of Wnt3a following muscle injury induces the differentiation of satellite cells, leading to depletion of the progenitor cell pool и increased generation of new muscle fibers (hyperplasia). Furthermore, exogenous Wnt3a leads to increased connective tissue deposition и increased myogenic–fibrogenic conversion of satellite cells, и impairs muscle regeneration.

Напротив, дифференцировка сателлитных клеток контролируется в основном с помощью канонической передачи сигналов Wnt. Было продемонстрировано, что переключение с Notch на каноническую передачу сигналов Wnt необходимо для начала дифференцировки сателлитных клеток [34]. Экзогенная индукция каноническоф передачи сигналов Wnt посредством Wnt3a во время ранней фазы регенерации приводи к преждевременной дифференцировке клеток предшественников, приводя тем самым к истощению пула сателлитных клеток (Figure 3). Дальнейшие доказательства ваэжности кононической передачи сигналов Wnt в дифференцировке миобластов получены в исследованиях клетоных культур демонстрирующих, что ингибирование GSK3β ведет к усилению дифференцировки C2 миогенных клеток [37].исследования с использованием фармакологических активаторов кононической передачи сигналов Wnt также подтвердило роль канонической передачи сигналов Wnt в обеспеченииди и сателлитных клеток в миобласты ^33,34,37,38. Более того, R-spondins, семейство секретируемых белков, активируют каноническую передачу сигналов Wnt, как было установлено, также способствуют миогенной дифференцировке в культуре клеток [39]. Др. недавнее исследование выявило, что BCL9, ортолог у млекопитающих Legless Drosophila, и его гомолог BCL9-2 необходимы для активации канонической передачи сигналов Wnt и нормальной регенерации мышц у мышей [40].

Интересно, что предполагается роль канонической передачи сигналов Wnt при развитии мышечного фиброза в старости. Экзогенное добавление белка Wnt3a ведет к повышению отложения соединительной ткани, напоминая старые регенерировшие мышцы [41] (Figure 3). Каноническая передача сигналов Wnt выше в мышцах старых мышей по сресвнению с моложыми мышами. Это, как полагают, обусловлено myogenic–fibrogenic превращением пролиферирующих сателлитных клеток [41].

исследования подтверждают, что каноническая и неканонгическая передача сигналов Wnt противодействуют др. др. во взрослых мышцах^8,34,41. Остается определить, существует ли непосредственная связь между этими путями. Более того, точная природа механизмов канонической передачи сигналов, которая ведет к трансдифференцировке скорее, чем к нормальной дифференцировке, несовсем ясна.

Wnt signaling in myofibers

Тренировки или механические перегрузки могут приводит к гипертрофии мышц, состояние, котрое характеризуется увеличением мышыечной массы в результате увеличения размера миофибрилл. Многочисленные исследования роли канонической передачи сигналов Wnt описали индукцию гипетрофии мышечных волокон вследствие активации пути канонической передачи сигналов Wnt^37,39,42. Мутанты с избыточной функцией передачи сигналов Wnt/β-catenin у рыбок данио характеризуются гипертрофией, обусловленной внеплановой пролиферацией мышечных предшественников [43]. Авт. подтвердили связь между канонической передачей сигналов Wnt/β-catenin и myostatin, известным ингибитором дифференцировки и роста мышц. Синергичное устраение было использовано, чтобы вызывать гипертрофию и повышенные уровни активного β-catenin, выявило одновременное увеличение уровней Dsh1 и Fzd1 в перегруженных мышцах [44]. Далее было подтверждено, что экспрессия β-catenin необходима для перегрузкой вызванной мышечной гипертрофиии [45]. Однако необходим ли β-catenin также для постнатального физиологического роста во взрослых скелетных мышцах не было исследовано. Отдельное исследование продемострировало, что Wnt4 вызывает гипертрофию посреством канонического пути в тканевых культурах, моделирующих миогенез, одновременно с повышенной дифференцировкой наблюдается заметная экспрессия Myf5, myogenin и MRF4 , а также повышенная пролиферация [42]. Авт. полагают, что подавление myostatin uлежит в основе этого фенотипа. В согласии с этим то, что избыточная экспрессия Wnt4 у эмбрионов кур ведет к усилению дифференцировки (увеличение экспрессит Pax7 и MyoD) , приводя к увеличению мышечной массы. Напротив, было подтверждено, что Wnt4 противодействует канонической передаче сигналов Wnt в C2C12 клетках [46]. Действует ли Wnt4 канонически или неканонически в контексте гепертрофии, остается неясным. Недавняя работа описала новый неканонический сигнальный путь Wnt, связанный с индукцией мышечной гипертрофии [10]. Wnt7a экспрессия/применение ведут к гипертрофии в покоящихся взрослых скелетных мышцах и в культере мышечных клеток. Wnt7a, соединяясь с Fzd7, активирует PI3K посредством G protein a S-зависимого механизма, Это ведет к активации AKT/mTOR анаболического пути, независимого от активности IGF рецептора (Figure 1, in green). Интересно, что ингибирование SK3β в этом исследовании не ведет к гипертрофии в модели культивируемых клеток [10]. Необходимы дальнейшие работы для прояснения, в самом ли деле каноническая передача сигналов Wnt (напр., посредством Wnt4) вызывает гипертрофию или увеличивает диаметры мышечных трубок, благодаря ускоренной дифференцировке.

В дополнение к детерминации судьб клеток миогенных предшественников и регуляции ориентации вновь сформированных миофибрилл, передача сигналов Wnt играет роль в детерминации типа волокон. Эта роль была описана для Wnt5a в развивающихся крыльях птиц, чтобы индуцировать большие количества меделенных MHC-позитивных миофибрилл, тогда как Wnt11 ведет к увеличению поличеств быстрых MHC-позитивных миофибрилл [47]. Было продемонстрировано, что избыточная экспрессия Wnt4 у эмбрионов кур ведет не только к увеличению мышечной массы, но и также к сдвигу в типе волокон [46]. Принудительная экспрессия Wnt4 увеличивает количества быстро сокращающихся волокон и снижает количесва медленно сокращающихся волокон по сравнению с контрольными условиями. Более того, β-catenin является критическим для детерминации типа мышечных волокон и количесва миофибрилл у эмбрионов позвоночных [29]. Актиная экспрессия β-catenin вызывает более значительные количества медленных myosin-позитивных волоко во врем яразвиатия.

Therapeutic implications

Wnts являются могообедщающими кандидатами для терапевтических вмешетельств, поскольку они являются секретируемыми факторами и возникают естествненым образом в теле, поэтому, скорее всего, избегают иммунной реакции. Однако, Wnt белки высоко гидрофобны благодаря palmitoylation, которое, как полагают, важно для их функции4^8,49. Их гидрофобностть делает продукцию рекомбинантных Wnt белков чрезвычайно трудной [50]. Альтернативные подходы для манипуляции с синальными путями Wnt с помощью известных ингибиторов, таких как секретируемые secreted frizzled related proteins (sFRPs) или Dikkopf (Dkk) могут обойти эти проблемы.

Состарившиеся скелетные мышцы обнаруживают повышенную каноническую Wnt сигнальную активность в результате myogenic–fibrogenic превращения пролиферирующих сателлитрных клеток, которая может быть супресст рована с помощью канончических ингибиторов Wnt [41]. Фиброз часто ассоциирует с мышечными дистрофиями, которые, как полагают, вносят вклад в патологию болезни [51]. Ингибирование кононической передачи сигналов Wnt с помощью Dkk у mdx мышей, моделирующих у мышей Duchenne muscular dystrophy (DMD), как было установлено, снижает фиброз [52]. Мышечная дистрофия и связанная с возрастом мышечная потеря сопровождается инфильтрацией жира в мышцы, это негативно скадывается на их функции [53]. Интересно, что избыточная экспрессия Wnt10b или ингибирование GSK3 в стареющих миобластах может предупреждать адипогенное превращение [54]. Эти результаты подтверждают, что каноническая передача сигналов Wnt в дистрофических или стареющдих склетных мышцах обладает птенциалом редукции развития фиброза и адипогенной инфильтрации.

Дегенеративные болезни мышечной системы, как полагают, ведут к нарушению регенеративной способности благдаря снижению функции сателлитных, клеток, а также мышечной атрофии из-за неупотребления или нестабильности волокон. Wnt7a обладает двойной способностью управлять симметричной экспансией сателлитных стволовых клеток с помощью PCP пути и индуцировать гипертрофию мышечных волоко путем активации AKT/mTOR пути^8,10. Эта беспрецендентная двойная функция делает Wnt7a-производные биологические соединения многообещающими кандидатами для лечения болезней мышечного истощения, таких как мышечные дистрофии или sarcopenia. Др. преимущество использования Wnts (напр., Wnt7a) для лечения болезней мышечного истощения обусловлено тем фактом, что Wnts являются секретируемыми молекулами, хотя palmitoylation белка может ограничить их дисперсию. Это благоприятно для лечения отдельных мышц, осбенно потому, что передача сигналов Wnt также участвует в раковых опухолях. Для лечения более крупных мыгшечных масс, будет необходимо создать варианты Wnt, которые обладают большей дисперсией.

Concluding remarks

It is evident that Wnt molecules play critical roles in various aspects of developmental и regenerative myogenesis. Although Wnts certainly have indispensable functions, it is clear that they are part of a highly complex и elaborate network involving the coordination и crosstalk of a plethora of pathways including both extrinsic и intrinsic signaling events. Many outstanding questions remain to be addressed by future research. The role of many relevant Wnt family members in regeneration of adult skeletal muscle has yet to be studied и complex crosstalk between Wnt signaling и other pathways during myogenesis и regeneration of skeletal muscle is only beginning to emerge. Furthermore, Wnt target genes involved in regeneration of skeletal muscle need to be characterized. Lastly, the biological functions of the different Wnt ligands in adult skeletal muscle regeneration should be further investigated.

Wnt signaling in myogenesis Julia von Maltzahn, Natasha C. Chang, C. Florian Bentzinger, Michael A. Rudnicki Trends in Cell Biol. Volume 22, Issue 11, November 2012, Pages 602–609

Wnt signaling in myogenesis
Julia von Maltzahn, Natasha C. Chang, C. Florian Bentzinger, Michael A. Rudnicki
Trends in Cell Biol. Volume 22, Issue 11, November 2012, Pages 602–609