Нанотехнология и наноинженеринг являются наукой и инженерным искусством, связанным с конструированием, синтезом, характеристикой и использованием материалов и устройств. Это мельчайшая функциональная организация (, по крайней мере, в одном измерении ) в диапазоне нанометровой шкалы от немногих до нескольких сотен нанометров. Основная масса нано-сконструированных субстратов связана с очень специфичекими и контролируемыми химическими и физическими свойствами. В будущем приведет к строгому контролю над молекулярным синтезом и сборкой устройств. Эти материалы и устройства с высокой степенью функциональной специфичности взаимодействуют с клетками и тканями на молекулярном (т.e. субклеточном) уровне, делая тем самым возможной степень интеграции технологии с медициной и физиологией, которая ранее не была достижима. Значения нанонауки и нанотехнологий для здоровья человека и ассоциированных возможностей и развития хорошо известно [1].

Во всех типах тканей специфические трехмерные микроусловия окружают каждую клетку. Это микроокружение представлено некоторыми др. клетками, extracellular matrix (ECM), белками и рядом растворимых, а также связанных с ECM-факторов. ECM состоит из разнообразных молекул (в пределах нескольких сотен нанометров) , которые включают коллагены, гликопротеины, гликозаминогликаны и протеогликаны [2] и его первичной функцией является предоставление структурной поддержки для клеточных. Он также включает несколько отличительных конструктивных структур в виде пор в базальной мембране, волокон и гребней нанометрового измерения. Топографии, присутствующие в окружающей среде клетки непосредственно влияют на клеточное поведение, такое как клеточная адгезия, миграция, пролиферация и дифференцировка. Фундаментальное понимание биологических и физических взаимодействий клеток со своим окружением является ключевым для продвижения в области регенеративной медицины [3]. Нанотехнологические принципы поддерживают создание этих изящных материалов, но этот подход всё ещё далек от своих свершений. Техника по замещению/репарации больных тканей или органов с помощью in vitro и in vivo путей это регенеративная медицина. Эти медицинские науки обладают потенциалом восстанавливать функцию потерянных, поврежденных клеток или старых клеток путем замещения их новыми клетками в теле человека. Клетки обычно нуждаются в некоторых поддерживающих материалах для своей пролиферации. Окружающие условия состоят из частич нанометровой шкалы, которые предоставляют определенные биологические сигналы, которые в конечном итоге предопределяют реакцию и поведение клетки [3]. Регенерация может быть с живыми клетками, которые способны делиться на некоторых материалах, которые действуют как каркасы и д. продуцировать корректные сигналы, чтобы вызыватьжелательное клеточное поведение. Постановка на комерческую ногу нанотехнологий столь же эффективно, как и в биологии, она продуцирует поддерживающие материалы для совершенствования техники.

Помимо тканевой инженерии нанотехнология предоставляет базовые основы для развития регенеративной медицины. Нанотехнологические элементы, используемые для регенеративной медицины, включают наночастицы, нановолокна и наноустройства. Наночастицы были использованы для специфической и контролируемой доставки ростовых фактров, лекарств и молекул ДНК к сайтам мишеням, тогда как нановолокна использовались для приготовления тканевых каркасов и для модифицирования поверхности имплантируемых материалов, наноустройств, таких как биосенсоры [3]. Эмбриональные, плодные, амниотические, из пупочного канатика и стволовые клетки взрослых способны генерировать многие терапевтически пригодные типы клеток. Генерируемые клетки были использованы для лечения различных генетических и дегенеративных нарушений, таких как функциональные дефекты, связанные с возрастом, остеопороз, повреждения спинного мозга, гематопоэтические и иммунной системы повреждения, сердечная недостаточность, хронические печеночные повреждения, диабет, артриты, мышечные, кожные, легочные, глазные и пищеварительные заболевания, болезни Паркинсона и Алцгеймера и агрессивные и возвращающиеся раковые опухоли [4]. Стволовые клетки являются идеальным сырым материалом для регенеративной медицины, так как они способны генерировать всех типов клетки, ткани и обнаруживают неограниченную морфологию роста. Эти клетки революционизировали область регенеративной медицины, а также раковой терапии. Основной мишенью регенеративной медицины является регенераци in vivo. В немногих случаях регенрация in vitro осуществлена для некоторых сложных функциональных тканей. Как in vivo, так и in vitro стратегии регенерации используют пористые каркасы, нак оторые помещаю стволовые клетки. Эти каркасы могут быть наруральными или могут быть синтезированы искусственно. В зависимости от клеток, которые д. подвергнуться целевому воздействию, функционализация поддержки обеспечивается в соответствии с разнообразием биологических молекул. Помимо функционализации, намеренное использование ростовых факторов, лекарств или генов, пептидных последовательностей, таких как arginine–glycine–aspartic кислота или белков в наночастицах для продожительного высвобождения контролируемым способом смогли обеспечить долю успехов регенерации [5]. Регенерация тканей и клеток in vitro осуществляется в биореакторах в контрлируемых условиях. Кроме того, для комерческого крупномасштабного индустриального применения, эти устройства оказываются очень выгодными, поскольку они интегрируются с разнообразными BioMEMS (Micro electromachanical devices) для оптимизации и контроля специфических операционных условий, необходимых для тканевой регенерации [5]. В реальном времени мониторинг и детекция специфических клеточных процессов, некоторые биосенсоры и laboratory-on-a-chip интегрируются внутрь биореактора. Регенерация клеток и тканей in vitro из стволовых клеток впервые произвдена массово и затем была высажена на 3D каркасы внутри биореактора. Гибридная конструкция в форме тканевого матрикса была таким образом сформирована и имплантирована обратно в тело пациента. Как сборка урожая, так и экспансия стволовых клеток требуются с высокой силой и эффетивностью для успешности операций по регенерации. Основные проблемы связаны с регенерацией in vitro, включая выделение стволовых клеток от пациента, пролиферацию стволовых клеток вне тела в системах in vitro, процесс культивирования стволовых клеток в биореакторе и промежуток времени для имплантирования инжерерной гибридной конструкции в тело пациента [3]. Др. стратегия для регенерации ткани использует некоторые интелектуальные материалы, способные посылать сигналы стволовым клеткам внутри тела. Стволовые клетки получают сигналы из окружающей поврежденной или болезненной ткани тела и затем воспринимают сигналы от этих искусственных матриалов и запускают по существу процесс регенерации. Впервые в 1997, Whithman et al. [6] ввели интегрированную platelet rich plasma (PRP) в фибрионовый клей. Дальнейшие исследования [7] сообщили, что PRP была способна индуцировать регенерацию кости челюсти. Изучение регенерации подтверждает тот факт, что стволовые клетки, происходящие из костного мозга, ответственны за репарацию мезенхимных органов. Следовательно, стволовые клетки с мультипотентным потенциалом дифференцировки и биологические продукты (PRP, её gel formulation Platelet Gel, PG) с эффективностью стимуляции пролиферации способствуют репаарации ткани и регенеративной терапии. Добавление биоматериалов действует в качестве мощной поддержки собственно функционирования стволовых клеток, а PRP в репарации, особенно в системе костной репарации. Сложный биологический феномен тканевой репарации затрагивается несколькими факторами, такими как возраст, глубина повреждения и co-morbidity. В регенерационном процессе клетки продуцируют ростовые факторы (GF), которые существенно помогают обмену биохимической информацией, чтобы стимулировать процесс регенерации [8]. Комбинация клинических подходов, использующая инъекции, PG или оба, иногда в комбинации с биоматериалами, теперь наз. регенеративная медицина. Сегодня приложима к ситуациям, гда др. терапия недоступна. Клиническое использование с наилучшими результатами описано, оно включает сосудистую хирургию, челюстно-лицевыую хирургию, ортопедическую хирургию и врачебную косметику.

Встреча традиционных наук, таких как химия, физика, наука о материалах и биология создает возникающую научную дисциплину нанотехнологии. Figure 1 схематически иллюстрирует bio & nano технологию в медицинских науках.

Figure 1. Schematic illustration of bio & nano technology in medical sciences.

Stem-cell nano-engineering

Ключевой задачей для регенеративной медицины и клеточной терапии является расширение и извлечение стволовых клеток в определенное постороение с помощью искусственного продвижения вперед в конструкции каркасов с помощью микро/нанотехнологии. Модифицированные на уровне наношкалы поверхности конструируются для выстраивания разнообразных стволовых клеток, включая эмбриональные стволовые клетки [9], мезенхимные стволовые клетки (MSCs), [10-12] гематопоэтические стволовые клетки [13, 14] и NSC60, [15-17]. Park et al., [10] изучали эффект поверхности TiO₂ на MSCs крыс и установили, что интервалы в 15–30 nm создают оптимальную шкалу длин образования кластеров интегринов, формирования фокальных контактов, индукции клеточной пролиферации, миграции и дифференцировки в остеогенный клон. Клеточное поведение крыс показывает, что клеточная адгезия, распространение и рост тяжело нарушаются на нанотрубках размером более 50 nm и клетки обнаруживают апоптоз на уровне размеров нанотрубок 100 nm [10]. Наноостровки из PS/PnBMA и PnBMA-покрытия были использованы при культивировании человеческих MSCs (hMSCs). Клетки, культивируемые на PnBMA-покрытиях, формировали крупные чашко-образные spreader эффекты по всему телу клетки с организованным актиновым цитоскелетом. Однако клетки на PS/PnBMA были меньше, с заметным снижением в распластывании клеток и имели звездчатую морфологию клеток с точками актина по всему телу клетки с отсутствием образования фокальных контактов [18]. Нанотехнологии стволовых клеток быстро развиваются в направлении молекулярных изображений и контролируемой пролиферации и дифференцировки стволовых клеток. Хорошее объяснение наноматериалам для успешного мечения стволовых клеток, отслеживания, доставки генов, дифференцировки, трансплантации и их цитотоксического потенциала было дано в нанотехнологическом обзоре [19]. Figure 2 четко показывает роль стволовых клеток в биологических науках. Огромные задачи по выявлению механизма взаимодействия, функции и метаболизма между наноматериалами и стволовыми клетками всё ещё предмет будущих исследований [20]. Так в случае Cellular cardiomyoplasty, клеточная терапия, базирующаяся на механизме действия уменьшения размера и фиброза инфарктных рубцов, улучшает жизнеспособность миокарда, вызывает позитивное ремоделирование (ограничивая глабальную дилятацию желудочков), стимулирует вентрикулярную и диастолическую функции и вызывает panacrine эффекты [21]. Недавно разработан микро- нанотехнолонически- управляемый современный набор инструментария (toolkit) специально для специалистов по стволовым клеткам. Этот инструментарий помг в проведении экспериментов и в их стандартизации в разных физиологических микроусловиях [22]. Обзор синергизма между биологией стволовых клеток и технологией биоматериалов воспроизвел молекулярные события, участвующие в продукции, очистке и взаимодействии молекул, связанных с регенерацией/замещениями ткани/органов для новых клинических терапевтических вмешательств [23].

Figure 2. Role of stem cell in biological sciences.

Molecular imaging

Генетически закодированные флюоресцентные и биолюминисцентные метки предоставляют избыточную информацию относительно изображений живых тел на молекулярном уровне, чтобы повысить наше понимание биологии человека. Кроме того, был достигнут существенный прогресс с молекулярными агентами, SPECT/CT гибридными системами, отлавливающими функциональную информацию на молекулярном и клеточном уровне. Они часто предоставляют анатомические детали намеченной молекулярной структуры более быстро и эффективно и четко, чем страндартные устройства по получению изображений. Получаемые в результате картины помогают в мульти-функциональных приложениях, таких как быстрая идентификация опухолей, анализ соотв. лечения, доставка целевой терапии точно к разрушенным клеткам мишеням и в отслеживании эффективности успешности лечения. Новые, свет продуцирующие трансгенные модели животных (GFAP-luc) Xenon (Society for Molecular Imaging's 3rd Annual Meeting) имеют целью отслеживание повреждений и репарации при хронических нейрологических заболеваниях, таких как постишемические приступы (stroke) или болезнь Паркинсона. Чтобы проанализировать функционирование сердечных мышц, клиницисты обычно рекомбендуют ультразвуковой-контрастный агент, состоящий из крошечных микропузырей, которые рассеивают свет в специфических оганах тела. Временный эффект изображений с помощью микропузырьков отличает это как один из важных чувствительных и гибких методов. Он легко различает паттерн путем восприятия более тонких событий и ортажающего света. Один из такх примеров, Definity®, обычно известный как Sonolysis™, это заполненные газом микропузырьки для нового терапевтического применения. Внутривенные инъекции микропузырьков или локальное их применение в сосудистых трансплантатах растворяет сосудистые тромбозы [24].

Целенаправленное действие ультразвука прилагаемое внешне или внутренне (через катетр) на область кровяного сгустка обеспечивает локальный прогноз инфицированного пациента. Микропузырьки действют в принципе на микромеханичесткие устройства, чтобы снимать напряжение в сгустке. Для растворения кровяного сгустка ультразвуковые воздействия и удары пузырьков в поле ведут к звуковой диффузии. Sonolysis нанохирургия является одной из среди наилучших целевых неинвазивных терапий для лечения сосудистых тромбозов. Она предоставляет мощные возможности среди альтернативных терапевтических подходов механической тромбэктомии и она более быстрая, чем обычная лекарственная терапия с минимальным риском кровотечения при лечении тромбоза. Новый радиодиагностический агент, NeutroSpec™, устраняет нужду в удалении и повторных инъекциях крови пациентам. Он непосредственно метит белые кровяные клетки и миэлоидные предшественники скорее. NeutroSpec™ пригоден для пациентов старше 5 лет с сомнительными признаками аппендицита. Кроме того, NeutroSpec облегчает визуализацию гамма-камерой генерируемые избражения, позволяя тем самым врачам локализовать место инфекции [25]. Он снижает временные задержки и риски обычно связанные с альтернативными процессами мечения белых кровяных клеток. Первого класса волюмометрическая CT система, eXplore Locus Ultra, способна к количественным физиологическим измерениям в сложных анатомических тканях, опухолях и органах перфузии. Locus Ultra также осуществляет получение динамических изображений с помощью получения изображений в течение субсекунды. Для совместного и функционализованного использования наночастиц с биомолекулами, необходима улучшенная conjuctive методология молекулярной биологии, биоорганической химии, бионеорганической химии и химии поверхности. Наноматериалы могут быть синтезированы требуемых размера, формы с контролируемыми физикохимичесакими свойствами [24, 25].

Nanomaterials for regenerative medicines

Nanoparticles

Синтез наночастиц для регенеративной медицины в основном сфокусирован на разработке систем перехватывания и доставки генетического материала, биомолекул (факторов роста и дифференцировки), bone morphogenetic proteins и для усиления биоактивности 3D каркасов для тканевого инженеринга. Микросферы, микрокапсулы, липосомы, мицелии и дендримеры являются наночастицами в основоном используемыми в системах доставки. Согласно потребностям сплошные, пустые или пористые наночастицы синтезируются посредством молекулярной самосборки, наноманипуляций, биоагрегации, формирования фотохимического паттерна [26, 27]. Для регенерации стволовых клеток, терапии болезней и целенаправленной доставки лекарств биодеградируемые наночастичы обладают огромным потенциалом для будущего.

Magnetic nanomaterials: iron oxide NPs

Методы простого синтеза и универсальная доступность делают окись железа подобно Nps наиболее многообещающим кандидатом для исследования стволовых клеток. Iron oxide Nps обнаруживают тенденцию соединяться или с наружной клеточной мебмраной или кусочками в цитоплазме. Частицы, связанные на поверхности, могут вмешиваться в взаимодействия на клеточной поверхности или временами отсоединяются от мембраны без нарушения подвижности клетки [28]. Однако, iron oxide Nps внутри цитоплазмы модифицируют свою поверхность, увеличивая эффективность погложения с очень незначительными вредными эффектами [28]. Полимерное покрытие подобное dextran увеличивает стабильность и растворимость супермагнетика superparamagnetic iron oxide nps (SPIONs) и предупреждает его от образования агрегатов [29, 30]. Покрытые полимером SPIONs помогают в отслеживании стволовых клеток и клеток предшественников с помощью MRI. Магитные iron oxide nps и их смеси чувствительны и являются более пригодными для MRI по сравнению с обычными на gadolinium-базирующимся подходами [31]. SPIONs теперь используются часто in vivo в качестве cellular-imaging агента. Nps метят стволовые клетки посредством эндоцитоза или пиноцитоза [32-34]. Dextran-покрытые SPIONs снижают эффектиность мечения стволовых клеток и, следовательно, непригодны для эндоцитоза. Более того, iron oxide nps, когда расстворяются в клетках, могут приводить к подъему свободных hydroxyl радикалов и видов реактивного кислорода. Это может вызывать токсические эффекты, такие как увеличение апоптоза или повреждения клеточного метаболизма [35]. Растворенные ионы Fe²⁺ высвобождаются из iron oxide Nps и оказывают токсические влияния на клетки. Чтобы защитить стволовые клетки от токсического эффекта SPIONs начали покрывать золотом. Покрытие золотом предоставляет инертную оболочку вокруг NPs и защищает их от быстрого расстворения в цитоплазматических эндосомах [36]. Кроме того, покрытые золотом, инерные оболочки делают MRI значительно контрастнее. Подходящее соединение химии золота с thiol или amine агентами позволяет SPIONs взаимодействовать с биомолекулами более легко [37]. Стволовые клетки, меченные с помощью SPIONs могут быть обнаружены с помощью MRI даже после инмлантации в тело. Техника магнитного сортинга т.о., позволяет быстро и легко выделять стволовые клетки из селезенки и костного мозга очень искусно [38].

Magnetic NPs for in vivo stem-cell tracking

Регенерация ткани блапгодаря трансплантации стволовых клеток и клеток предшественников это новая эра терапевтических исследований. Для получения in vivo изображений клеток широко используются различные техники, такие как MRI, биолюминисценция, позитронная эмиссионная томография и множественная aqjnjyyfz микроскопия.Среди них MRI обладает высоким разрешением, скоростью и легкой доступностью и 3D способностями с дополнительной информацией относительно окружающих тканей [31, 39, 40]. В этой связи, магнитные iron oxide Nps с контролируемыми размерами наделяют более значительным потенциалом MRI приложения. Ядерные спины в купе с крупным магнитным доменом в магнитных нанокристаллах. При определенных условиях флюктуирующей температуры и варьирующих размеров кристаллов эти частицы случайно оказываются зафиксированными в одном направлении, делая материал разумно ферромагнитным [41]. Поверхность SPIONs, покрытая dextrans теперь коммерчески доступна в качестве Endorem (Geurbet, France) [42]. Трансфекция агентов обычно необходима для облегчения поглощения клетками, что в принципе может повреждать стволовые клетки. Высокие концентрации трансфицируемых агентов вызывают токсичность, тогода как низкие концентрации недостаточны для поглощения клетками [28]. Поэтому такие агенты должны быть редуцирован при использовании SPIONs, которые широко нагружаются для мечения человеческих MSCs (hMSCs) и ESCs (hESCs). Др. dextran-покрытые SPIONs, такие как Feridex и Sinerem теперь комбинируются с комерчески доступными трансфекционными агентами, такими как Fungene, Superfect, Lipofectamine [28, 42]. Модификация поверхности SPIONs с помощью интернализованных лигандов увеличивает мечение стволовых клеток и клеток предшественников подобно fluorescein isothiocyanate-derivatized HIV-Tat пептиду, дендримерам и поликатионовым трансфекционным агентам. В настоящее время изотопная и флюоресцентная метки используются для функционализации SPIONs. Исследование Weissleder с сотр. показало, что NPs-нагруженное MRI оптические и ядерные изображения помогают в оценке клеточного поведения in vivo [31]. Коллекция MRI контрастирующих агентов с разными покрытиями наночастиц на мезенхимных и нейральных стволовых клетках грызунов и человека безусловно помогут исследователям в будущем [43]. Несмотря на огромный терапевтический потенциал стволовых клеток, многие заатруднения, включая мониторинг судеб клеток in vivo будут истолкованы в ближайшем будущем. Использование магнитных техник открывает огромный потенциал для тканевой репарации и регенеративной медицины. О\ попрежнему остается вопрос об отторжении трансплантированных стволовых клеток.

Nanocarriers

Контролируемая доставка биомолекул остается критической точкой, касающейся поддержания и улучшения тканевого роста во время регенерации. Носители по наношкале способны достигать мишеней, которые иначе недостижимы, как в случае гематоэнцефалического барьера, плотных соединений и капилляров. Наноносители генерируются благодаря комбинации различных полимеров (polylactic acid, polyglycolic acid, polyethylene glycol) с гидрогелями. Такие наноносители обладают разными свойствами высвобождения в отношении захваченных молекул. Свойства полимеров действуют как ключ для переработки наночастиц. Некоторые полимеры способны к ‘stimuli-response’, при изменении температуры, pH или магнитного поля, это в дальнейшем вызывает конформационные изменения, такие как набухание или сжатие. Полиэлектролит может действовать как эффективный переносчик лекарств, поскольку он подвергается ионизации благодаря изменениям pH в окружающей среде [44]. Сплошные наночастицы, обладающие модификациями поверхности, также находят применение в регенеративной медицине. Регенерация кости и адгезия остеобластов усиливаются в присутствии hydroxyapatite наночастиц, функционализованных специфическими биомолекулами [45]. Мультифункциональная способность наноносителей делает их идеальными устройствами для воздействия на на устойчивые ко многим лекарствам (MDR) раковые опухоли. Наноносители улучшают терапевтический покзатель лекарств благодаря побочным эффектам ABC транспортерами вызываемой утечки препаратов, что является первичным механизмом возникновения MDR, тем самым пробивается брешь в отношении терапии, преодолевающей резистентность к лекарствам [46].

Nanoparticle scaffold

Каркасы это 3D конструкции, которые способны воспроизводить структуру ткани, которая необходима для репарации [47]. Эти поддержки являются пористыми пригодными для биодеградации структурами, которые обеспечивают подходящую среду для host-cell колонизации. Нановолокна могут быть собраны, чтобы сформировать пористый каркас, поддерживающий регенерацию ткани. Они могут быть синтезированы искусственно, а иногда могут быть естественно синтезированными. Нановолокна успешно замещают природный внеклеточный матрикс благодаря крупной области поверхности и помогают клеточной колонизации, а также эффективному обмену питательными веществами и метаболическими отходами между каркасом и его окружением. Недавний прорыв в моделировании костного мозга, в пространственном распределении разных клеток с 3D системой культуральных каркасов, привел к лучшей структурной организации по сравнению с 2D культуральными системами [48]. Наноматериалы подают новую надежду и открывают пути в направлении контролируемых свойств высвобождения лекарств. Устранение клеток из органа для получения биокаркасов это новая концепция для будущих исследований. Кроме того, электрофизиологические свойства bioartificial миокарда вместе с его ассоциативной мульти-электродной сетью, могут обеспечить электрическую стимуляцию для улучшения соединения трансплантированных клеток и каркасов с кардиомиоцитами хозяина для лечения болезней миокарда [21].

Nanodevices

Успехи в развитии технологии для микроэлектроного использования также привели к изобретению наноустройств. Эти наноустройства включают биокапсулы, биореакторы, биосенсоры и laboratory-on-a-chip. Биокапсулы являются покрытыми оболочкой наноустройствами, используемыми для хранения и транспорта молекул, чтобы поставлять или собирать х контролируемым способом. Продукция биокапсул может происходить без учета избирательности молекул внутри них. Изящные капсулы могут быть синтезированы, которые несут наноустройства внутри себя, это позволяет анализировать переносимые ими молекулы и т.о., они могут дейстовать в реальном времени как локальные, чувствительные диагностические инструменты для детекции болезни. Биореакторы обеспечивают контролируемый набор условий для регенерации клеток и тканей в in vitro системах. Температура, pH, давление, контроль поступления питания и удаления отходов контролируются по большому счету в целях индустриального производства бутем интеграции BioMEMS с такими биореакторами [4]. Биосенсоры используются для мониторинга изменений, происходящих в специфических условиях внутри биореактора. Ноносенсор это сенсор, способный выявлять биологические, химические, механические или электрические реакции в локальном окружении. В целом используемый наносенсор включает квантовые точки, флюоресцентные наночастицы, металлические наночастицы, углеродные нанотрубки [49], pH сенсоры или сенсоры высвобождения молекул [50]. Двигательные белки, интегрированные с наносенсорами как источникми энергии [51].

Regenerative medicine in tissue engineering

Новые биоматериалы с нано-текстуированной поверхностью способны увеличивать тканевую регенерацию с существенным пропорциональным увеличением иммунной реакции [52]. Реакции тканей и клеток зависят от поверхности и функции имплантируемых структур [53]. Основной источник обычных биоматериалов включает микронной и более крупной шкалы свойства поперхностей [54]. Нанометровая шкала включает свойства поверхности, обнаруживаемые отчетливо в и на природных тканях; поэтому добавление нано-топографий на поверхность обычных биоматериалов м. улучшать функции различных типов клеток. В этой связи были сконструированы многие bio-inspired наноструктуированные материалы [world scientific 2007, [55]]. Напр., случай улучшенной реакции костных клеток был описан, благодаря индукции наноструктуированной поверхности титанового импланта, что приводило к ускоренному отложению кальция и улучшению интеграции с окружающими костями по сравнению с обынчми титановыми поверхностями [56-59]. В др. использовании регенеративной медициной, связанном с хрящом, индукция нано-структуированной polylactic-co-glycolic acid (PLGA) поверхности, как было установлено, стимулирует чрезвычайно адгезивность и пролиферацию хондроцитов, а также продукцию внеклеточного матрикса [60-62]. Кроме того, сосудистый трансплантат (PLGA) и поверхность титанового стента с нанометровым микрорельефом на поверхности улучшает функцию внутренних эндотелиальных клеток сосудов по сравнению с голым наногладким полимером и титановой поверхностью [63-67].

Более того, с обычными материалами различные внутренне присущие материалы наношкалы, такие как гидрофобные углеродные нанотрубки [68-72] и гидрофильыне спиральные розетки из нанотрубок [72, 73] всё ещё находятся в разработке в регенеративной медеицине. Эти новые базирующиеся на углероде наноматериалы, как полагают, обладают мощными клеточными взаимодействиями, будучи нанесенными на имплантируемые сегодня материалы.

Современные стратегии развития новых биоматериалов в медицине могут быть сгруппированы в две главные категории. Первая стратегия касается всех способов, с помощью которых меняется химия; напр., титан более пригоден по сравнениюю с нержавеющей сталью для ортопедии или использования для контролируемого высвобождения лекарства путем преобразования поверхностей импланта [74-77]. Вторая стратегия связана с исправлением физических свойств импланта, подобных микрорельефу поверхности. По этим причинам селективно отбранные биоматериалы могут быть настроены, чтобы стимулировать необходимые клеточные взаимодействия за счет различных химических и физических факторов.

Passive implants and tissue engineering

Продолжительность жизни пассивных имплантов, таких как искусственные суставы, искуссивенные бедра, ограничивается обычно ~15 годами, приводя к изнашиванию или потере импланта, а значит к дальнейшему хирургическому вмешательству [78]. Нанотехнологии могут помочь уменьшить такого рода проблемы. Чтобы уменьшить такие проблемы тонкий слой покрытия из нанокристаллиновой структуры наносят поверх импланта из титана, кобальта или сплава хрома, это делает имплан более твердым, более гладким и более устойчивым к изнашиванию. В результате меньшее изнашивание полиэтиленовых искусственных суставных впадин. Более того, покрытие наружным слоем гарантирует лучшую биосовместимость импланта. Др. пригодным покровным материалом является алмаз, металлическая керамика и hydroxyapatite [79]. Естественный компонент кости гидроксиапатит составляет 70% минерального компонента, оставшиеся 30% представлены органическими коллагеновыми волоканми. Новые методы покрытия имплантов теперь отводят в тень hydroxyapatite, накладывая слои с размером гранул менее 50 nm скорее, чем микрометровой шкалы. Накладываемый слой увеличивает биосовместимость за счет обнадеживающего роста и соединения костной ткани с окружающими условиями. Исследования in vitro показывают, что остеобласты кость-формирующие клетки откладывают больше кальция на материалы с размерами зерен в нанометровом диапазоне, чем на обычный материал с размером гранул в микрометровом диапазоне [79-81]. Это может быть обусловлено более высокой абсорбцией белков, что стимулирует клеточную адгезию [82]. Кость резорбирующие клетеки, остеокласты также лучше функционируют в контакте с этими наноматериалами. Межклеточная функциональная координация помогает образованию и поддержанию здоровой костной ткани и поэтому вносит вклад встрогое связывание между имплантом и окружающей костью, который прикрепляется бел использования костного цемента [78, 83, 84]. Первый успешный имплант со слоем hydroxyapatite в виде искусственного бедра, покрытого наноструктурой был поставлен в 2000 пациенту с Maastricht University Hospital. Для репарации костной ткани, специализированные наночастицы hydroxyapatite могут также вводитьс непосредственно в поврежденную кость. Импланты, покрытый разными наноструктурами, базирующимися на алмазах и металлокерамике, всё ещё исследуются в отношении из основных свойств твердости, гладкости, устойчивости к корозии и способности прикрепления импланта [79]. Имплантируемый материал с наноструктурой улучшает механические свойства и биосовместимость. Это делает возможным покрытие тонким слоем диоксидом титана с нанопорами. Дополнительным преимуществом этого подхода является модулирование слоя таким образом, что ионы металла с антиспетическими эффектами, такие как ионы меди, будут медленно высвобождаться. Это снижает также вероятность бактериальных инфекций, частого осложнения при имплантациях [85]. Др. подход включает производтсво имплантов из нанопудры из диоксида титана или оксида алюминия, используя процесс спекания. Др. альтернативные материалы включают наноструктуры и смеси из органических полимеров, в которые внесены наночастицы титана, алюминия или hydroxyapatite [60, 78, 83] , чтобы сформировать комплексы. Ключевым преимуществом модифицированных органических полимеров является то, что они растворяются медленно в то же самое время, когда образуется новая кость. Исследования по генерации кости с помощью каркасов из углеродных нанотрубок также на пути использования [86]. Новый и уменьшенный тип импланта стента получен из небольших трубок из ткани, обработанной с использованием расширенных кровеносных сосудов. Воспалительные реакции часто препятствуют и блокируют кровеносные сосуды. Ключом для решения таких проблем является стент, покрытый нанопорами из оксида алюминия. Кроме того, радиоактивные субстанции, слипшиеся с ним препятствуют образованию сгустков в стене. Поры гарантируют достаточную индукцию и контролируемое высвобождение радиоактивного материала. Надежность стентов всё ещё нуждается в подтверждении в исследованиях на животных [87]. Сегодны клеточные и ткане-инженерные процедуры используются для разработки биоискуственной регенерации миокарда. Регенерация миокарда сегодня возможна с помощью разного типа трансплантаций стволовых клеток. Сюда входят аутологические миобласты [88], стволовые клетки костного мозга [89], стволовые клетки периферической крови [90], сосудистые эндотелиальные клетки [91], мезотелиальные клетки (биоптаты сальника) [92], стволовые клетки жировой ткани [93], клетки пупочного канатика, induced pluripotent stem cells (iPSCs) и эмбриональные плюрипотентные клетки [94]. Тканевой инженеринг и клеточная терапия, базирующаяся на электростимуляции (кардиальная resynchronization терапия) используются с трансплантациями стволовых клеток в клинических испытаниях MAGNUM (Myocardial Assistance by Grafting a New Upgraded bioartificial Myocardium). описывается недавний успех в отношении лечения миокардиальных боелезней в ишемическом сердце [95]. При ишемической болезни внеклеточный матрикс патологически и глубоко изменен. Следовательно, необходима для лечения ассоциативная процедура для регенерации как миокрадиальных клеток, так и внеклеточного матрикса. Улучшенная процедура клеточной кардиомиопластики посредством искусственно созданной ткани вполне осуществима и надежна для терапии инфаркта, связанная с засеванием коллагеновых каркасов, трансплантируемых в инфарктные желудочки [95]. Новый метод тканевого инженеринга предложен для улучшения контрактильной функции искусственно созданной кардиальной ткани, жизнеспособности, дифференцировки кардиомиоцитов, и их трехмерного коллагенового окружения. Новый in vitro метод, который связывает с arginine–glycine–aspartic acid–serine (RGD+) пептиды с поперечно связанным коллагеновым матриксом резко улучшает работу клеточных поддержек из коллагена. Этот вновь сконструированный каркас может также служить в качестве потенциальной платформы для улучшения и инженеринга клеточных трансплантаций в настоящий миокард [96]. Связанные с этим затруднения в виде биодеградируемого трехмерного мактрикса, засеваемого с клетками и трансплантируемого в инфарктный желудочек сегодняактивно изучаются [21, 97].

Active implants and tissue engineering

Активный имплант обладает главным и богатым источником энергии. Базируясь на их функциональной роли, активные импланты разделены на две группы. Первая группа с длинной продожительностью жизни содержит необходимые медикаменты, включая инсулин и насосы морфина. Недавнее исследование проведенно в отношении долговременного хранения и контролируемого выделения активной субстанции способными к имплантации микрочипами [98, 99]. Потенциальным достоинством применения медикаментов является их целенаправленность и контролируемое выделение лекарства; это связано напрямую с локализацией их там, где они необходимы. Контролируемое ввыделение может быть также определяться биосенсорами, которые реагируют на различные физиологические параметры [100]. Вторая группа нейральных протезов помогает репарации или перенимает нервные функциональные реакции. Они в принципе используются для наведения мостов через поврежденные нервные пути, индуцируя мышечные импульсы и временами используются для замещения чувств. Эта группа включает кохлеарные импланты (для восстановления слуха), ритмоводители и дефибрилляторы (для регуляции сердцебиений), стимуляторы мочевого пузыря (для контроля за освобождением мочи из пузыря у пациентов с повреждениями спинного мозга), стимуляторы головного мозга (для борьбы с тремором при болезни Паркинсона), а также малоберцовыми (peroneus) стимуляторами (для борьбы с отвислой стопой).

Сегодня возможны ориентированные на мысли устройства, различные группы исследователей в США работают над нейропротезами [101-106]. Напр., с прилепленными электродами микрочипы подводятся к двигательной коре мозга, которые считывает электрические сигналы, связанные с мыслями, они обычно обозначаются как интерфейсы между головным мозгом и машиной (brain-machine interfaces). Главный успех был достигнут в предоставлении крысам возможности оперировать рычагами с помощью ‘brain power’ и у обезьян, чтобы оперировать с курсором компьютера или рукой робота с помощью мысли [103, 104]. Несколько лет тому назад, электроды были имплантированы к кору мозга, чтобы предоставить пациенту возможность оперировать компьютерным устройством при amyotrophic lateral sclerosis [107]. Соогласно находкам, представленным на ежегодном съезде American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation, in Phoenix in October 2004 [108], нейропротезы были приспособлены к парализованному человеку. Это позволило ему оперировать курсором компьютера с помощью мысли, играть в видеоигры, опрерировать включением света и выбирать теливизионные каналы. Конечная цель, которая всё ещё невыполена, это обеспечить пациенту способность оперировать руками, ножными протезами и контролировать восстановление их парализованных конечностей [102, 105].

Conclusion

Nanobiological research is a speculating area of interest in many countries and its relevance within physical sciences, molecular engineering, biology, biotechnology, and medicine is expected to increase in the future. In recent years, studies of interaction between nanomaterials, nanostructures and stem-cell nanotechnology has emerged as a new exciting field. The theoretical and experimental potential of nanotechnology to the fundamental developments in regenerative medicines for treatment of injuries and degenerative diseases has been widely speculated. In particular, a new interdisciplinary frontier in regeneration medicine is the effect of nanoparticles in molecular imaging. Nanomaterials such as fluorescent magnetic nanoparticles have been used for molecular imaging, scaffolds for tissue engineering, and designed nanostructures have been used in stem-cell treatments and tissue implants. The multidisciplinary applications of nanotechnologies for discovering new molecules and tailoring those could be incredible in its potential to improve human health. In the future, we could envision a world where nanodevices would be routinely getting implantation to participate in the repair of cells that deviate from the normal routine of mechanism. The successful development and implementation of nanotechnology with regenerative medicine foster a global perspective on research and bring together the spin-off benefits to human diseases in general. This broad sweep of knowledge traditional sciences like chemistry, physics, biology and materials science aids to bring together the required collective knowledge and expertise for the development of these novel nano-technologies. Current trends in nanotechnology have evolved hopeful revolution in medicine to increase the quality of human life, and to increase the initial formation of tissue necessary to prolong implant lifetime. Incorporating tissue cell–biomaterial interactions and cell-nanotopography interactions at the nanoscale and develop methods to create unique nanoscale surface features applicable to numerous medical fields is a major clinical goal of nanomedicine. Thus, it has become evident that nanotechnology will become a critical tool in the fight to resolve eventual medical issues. Other critical future challenge includes catalysing the development of biologically inspired nano biomaterials whose functions can stimulate the capabilities of natural organs and tissues.