Посещений:
РАЗВИТИЕ НЕЙРОНОВ

Роль bHLH генов

Neural Development: bHLH Genes
Anna Philpott
ELS. Published Online: 15 FEB 2010 DOI: 10.1002/9780470015902.a0000827.pub2




Рисунки к статье

Achaete–scute complex (AS-C)
A set of four closely spaced, basic helix–loop–helix (bHLH) genes in Drosophila that are important for neurogenesis as originally defined by mutants.

E box
The specific DNA sequence to which basic helix–loop–helix (bHLH) factors bind.

External sense organ
Peripherally originated sensory structures, subserving mechano- and chemoreception with axons that project into the central nervous system.

Imaginal discs
Epithelial sheets in larval flies that give rise to most of the adult cuticle and associated structures such as external sense organs.

Lateral inhibition
The process whereby a developing cell inhibits its less determined neighbours from assuming a similar fate.

Neurogenic
Genes whose loss of activity (defined originally by mutants) leads to neural hypertrophy. Proneural
Genes whose activity pushes cells towards a neural fate.

Transcription factor
A protein that binds to DNA and regulates the transcription of a nearby target gene.

Критическим свойством нейрального развития является спецификация дифференцированных типов клеток из недифференцированных предшественников. Транскрипционные факторы, относщиеся к семейству basic helix–loop–helix (bHLH), как известно, играют жизненноважную роль в этом процессе. Члены bHLH функционируют в широком круге тканей и обладают общим структурным мотивом. состоящим из базового региона, сопровождаемого двумя спиралями, соединенными с помощью гибких пептидных петель (HLH домен). Домен HLH необходим для димеризации с партнером белком E, тогда как базовый домен обеспечивает сайт-специфический контакт с ДНК по последовательносям, известным как E боксы (CANNTG, где N означает любой нуклеотид).

Genes of the Drosophila Achaete–Scute Complex and Their Vertebrate Counterparts are Important Regulators of Neurogenesis


Важность bHLH генов для нейрогенеза впервые продемонстрирована на Drosophila melanogaster, где было показано, что гены, относящиеся к achaete–scute complex (as-c) необходимы для развития некоторых нейронов ПНС и ЦНС (Campuzano and Modolell, 1992). Гены комплекса as-c кодируют bHLH транскрипционные факторы ACHAETE (AC), SCUTE (SC), LETHAL OF SCUTE (L'SC) и ASENSE (ASE). Факторы AS-C функционируют как димеры с повсеместно экспрессируемым bHLH белком DAUGHTERLESS (DA), гомолог E белков у высших позвоночных. Экспрессия as-c генов, по-видимому, обеспечивает нейральную компетенцию клеткам, в которых они экспрессируются; поэтому они называются ‘пронейральными генами’. Пронейральные белки соединяются с классом A E боксов, которые имеют последовательность CAGCTG и , как полагают, позитивно регулируют экспрессию нейральных специфических генов. Мутации избыточной функции генов as-c достаточны, чтобы способствовать формированию эктопических внешних чувствительных органов в имагинальных дисках мух, тогда как мутации потери функции приводят к неспособности развиваться внешних сенсорных органов. Другой пронейральный продукт bHLH гена у Drosophila, atonal (ato), определяет подсемейство bHLH генов, отличное от as-c генов. У Drosophila, ato не участвует в формировании внешних сенсорных органов, а вместо этого регулирует развитие сенсорных структур хордотонального органа, обонятельные сенсорные органы и фоторецепторы в глазу.
Пронейральная функция bHLH генов, по-видимому, эволюционно законсервирована. Гомологи achaete–scute генов (ashs) были идентифицированы у разных видов позвоночных и эти гены регулируют развитие специфических классов нейронов (Lee, 1997). Напр., mash1 (mammalian achaete–scute homologue) экспрессируется в субнаборах пролиферирующих клеток предшественников в ПНС и ЦНС эмбрионов мышей. Нокаут показал, что mash1 необходим для развития автономных нейронов и обонятельных рецепторных нейронов. У позвоночных многие bHLH гены были идентимфицированы как обладающие очень тесным сходством с геном atonal дрозофилы. Эти гомологи atonal у позвоночных, такие как neurogenin (ngn) 1 и 2 экспрессируются в видже перекрывающихся паттернов в разнообразных структурах развивающейся нервной системы и могут в этих регионах стоять во главе пронейральных каскадов, как это делают гены as-c у Drosophila.

Functional Hierarchy of bHLH Genes


Нейрогенез является последовательным процессом, причем клетки становятся постепенно все более и более детерминированными к фенотипу нейрональной судьбы. Становится очевидным, что разные члены bHLH семейства действуют на разных стадиях этого процесса дифференцировки. Внутри одного и того же клона было показано, что один или несколько bHLH генов экспрессируются в ранних пролиферирующих клетках предшественниках, тогда как др. экспрессируются позднее в дифференцированных нейронах (Lewis, 1996), которые также экспрессируют маркер дифференцировки NEURAL BETA-TUBULIN (NbTUB). В некоторых случаях, как было установлено, ранние факторы регулируют экспрессию факторов более поздней дифференцировки (Figure 1).

Figure 1. A typical cascade of proneural genes in a Drosophila external sense organ. The iroquois (Iro) genes positively regulate achaete (ac) and scute (sc), defining the proneural cluster. Hairy represses the proneural genes outside the cluster. Achaete and scute dimerize with daughterless (da) to drive asense (ase) expression leading to neural specification, but within the proneural cluster, the Notch pathway through activation of E(spl) repressors, limits the expression and function of ac and sc to a single cell. Extramachrochaete (emc), another pathway inhibitor, reinforces this pattern. For example, during Drosophila sense organ development ac and sc are expressed early during the selection of neural precursors, whereas ase is expressed later and promotes differentiation of the neural precursors. This sequential expression is due to direct activation of ase transcription by the AC/SC proteins. See also Drosophila Neural Development
Сходным образом, Xenopus neurogenin-related-1 (X-ngnr-1, родственный atonal гену и действительно наиболеее близко связанный с геном ngn2 млекопитающих ) экспрессируется в клетках ранних предшественников в нервной пластинке Xenopus и предшествует экспрессии NeuroD (др. родственного atonal гену), который экспрессируется в этих клетках, когда они начинают дифференцироваться (Figure 2). Избыточная экспрессия X-ngnr-1 способствует эктопической экспрессии NeuroD, но не наоборот, указывая на каскад транскрипционной регуляции во время развития этих нейронов. Сходный пронейральный каскад был описан в сетчатке позвоночных и носовом эпителии. Возможно, что во всех нервных системах bHLH факторы действуют последовательно, чтобы регулировать последовательные стадии нейрогенеза.

Figure 2. Model illustrating the interactions between the Notch pathway, the Xenopus NGN2 homologue X-Ngnr-1 and the Xenopus cyclin-dependent kinase inhibitor Xic1, during primary neurogenesis in Xenopus (first published in Vernon et al., 2006). Xenopus Neurogenin, X-Ngnr-1, both upregulates Delta resulting in activation of Notch in the adjacent cell, and drives differentiation via transcriptional upregulation of Xenopus MyT1 (xMyT1) and NeuroD. The Xenopus cdki p27Xic1 stabilizes X-Ngnr-1, and potentiates the neuronal differentiation arm of this network. Reproduced from Vernon et al. (2006).
Значение активности пронейральных bHLH белков очень важно; не только разные bHLHs специфицируют нейрональные субтипы за счет экспрессии в разное время и в разных местах в разивающейся нервной системы, но и они также функционируют в комбинации с дополнительными кофакторами в виде комбинаторного кода. Напр., NEUROGENIN (NGN) и MASH1 действуют в комбинации с PAX6, OLIG2 и NKX2.2, чтобы специфицировать олигодендроциты, астроциты и нейроны в виде сложного пространственного и временного паттерна (Sugimori et al., 2007). Такая комбинаторная активность, как полагают, достигается за счёт присутствия сайтов связывания соседних транскрипционных факторов в критических специфичных для типа клетки энхансерах, где необходимо кооперативное связывание, как это наблюдается при спецификации двигательных нейронов в нервной трубке цыплят (Lee and Pfaff, 2003). Более того, хотя bHLH белки могут связывать один и тот же E box in vitro, in vivo наблюдаются предпочтения между пронейральными белками, которые могут зависеть от дополнительных остатков ‘специфичности’ вне области, которая контактирует с ДНК (Seo et al., 2007). Опять же на спецефичность могут влиять взаимоусиливающие кофакторы (Powell and Jarman, 2008). К сожалению, наше понимание этой критической области функции bHLH затруднено ограниченностью доступной структурной информации, хотя кристаллическая структура гетеродимера E47 и bHLH домена NEUROD1 недавно была описана (Longo et al., 2008), это предоставляет некоторую информацию о выборе партнера по связыванию E белка, хотя не о выборе дополнительного партнера. Увеличает сложность и то, что одиночный bHLH пронейральный белок может обладать множественными функциями на разных стадиях нейрогенеза. Напр., NGN2, как известно, играет роль в регуляции пролиферации и детерминации нейрональных предшественников, помимо управления дифференцировкой нейронов, спецификацией субтипов, миграцией и аксональных выростов.

Inhibition of proneural bHLH proneural function by Hes proteins


В противоположность bHLH белкам, семейство bHLH Hes, гомолог у млекопитающих генов Drosophila hairy/enhancer of split (Hes), действует как репрессоры транскрипции, по крайней мере, частично путем создания репрессивных димеров с bHLH белками. такими как E47, это облегчается за счет рекрутирования корепрессорных белков GROUCHO. Напр., избыточная экспрессия Hes1 предупреждает дифференцировку нейронов в ЦНС мыши, тогда как разрушение гена Hes1 вызывает активацию пронейральных bHLH генов и преждевременную дифференцировку нейронов в нервной трубке. Следовательно, Hes гены скорее всего играют фундаментальную роль в регуляции времении и паттерна дифференцировки нейронов в нервной системе позвоночных (Kageyama et al., 2008).

Other Negative Regulators of Proneural Genes


Дополнительные негативные регуляторные факторы функционируют в развивающемся эмбрионе, чтобы гарантировать, что действие bHLH белкабудет ограничено соотвествую.щими регионами (Fisher and Caudy, 1998). Белок Drosophila EXTRAMACROCHAETE (EMC) является ингибирующим белком, которые обладет HLH доменом, но лишен основного домена и поэтому неспособен контактировать с ДНК. Следовательно, EMC может формировать нефункциональные димеры с пронейральными bHLH белками и тем самым блокировать их функцию. Emc экспрессируется в виде паттерна в целом комплементарного таковому ac/sc и служит, чтобы усиливать паттерн отбора нейральных предшественников. Гомологами EMC у позвоночных являются ID белки, которые являются HLH белками. которые сходным образом лишены базового домена. ID белки могут функционировать как негативные регуляторы функции bHLH белков в разнообразных тканях, включа нервную систему, преимущественно за счёт соединения с и секвестрации партнеров E белков.

Posttranslational regulation of proneural proteins


Недавно стало очевидным, что посттрансляционная регуляция bHLHs играет важную роль в их контроле. Напр., фосфорилирование NGN2 по специфическому GSK3-beta сайту, как было установлено, необходимо для спецификации двигательных нейронов в развивающемся спинном мозге (Ma et al., 2008). Сходным образом фосфорилирование NEUROD обнаруживает контекст-специфические эффекты на активацию нижестоящих генов (Dufton et al., 2005). Более того, фосфорилирование NGN2 по специфическому тирозину не влияет на его нейрогенную активеность, но необходимо, чтобы способствовать образованию ведущего дендрита и приобретению свойств радиальной миграции посредством регуляции малой GTPase (guanosine triphosphatase) RHOA (Hand et al., 2005). bHLHs также регулируются посттрансляционно на уровне оборота белка. Напр., и MASH1 и NGN2 являются нестабильными белками (Vinals et al., 2004; Vosper et al., 2007). В целом деградация ингибируется с помощью связываения пронейрального белка с E белками и таким образом стабильность может регулироваться доступностью партнерского E белка, как это было установлено по экспрессии ID (Vinals et al., 2004). Более того, стабильность NGN2 также регулируется присутствием cyclin-dependent kinase inhibitors (cdkis) , активируемых при выходе клеток из клеточного цикла, таких как p27XIC1 у Xenopus (Xic1, see Figure 2) и p27KIP1 у мышей. Интересно, что эта активность отличается от способности cdkis ингибировать общие уровни циклин-зависимыз киназ или останавливать клеточный цикл (Figure 2; Nguyen et al., 2006; Vernon et al., 2003).

Establishing a Pattern for bHLH Gene Expression


Что предопределяет инициальные паттерн экспрессии bHLH генов во время раннего нейрогенеза (Simpson, 1996)? Во время развития ПНС Drosophila ранний паттерн экспрессии ac/sc генов довольно стереотипичен, это указывает на существование экспрессии пронейрального гена, регулирующего препаттерн и формирование сенсорного органа. Этот препаттерон частично детерминируется генами комплекса Iroquois (Iro). Три гена, близко родственные caupolican и araucan, и более удаленный mirror, содержатся внутри локуса Iro и кодируют гомобокс-содержащие транскрипционные факторы, которые соединяются с энхансерами из ac/sc (Gomez-Skarmeta and Modolell, 2002). Эти гены необходмы для соотв. экспрессии ac/sc и формирования сенсорного органа внутри определенных регионов периферической нервной системы взрослых и возможно ЦНС эмбрионов. Гены Iroне контролируют развитие всех сенсорных органов; определенный субнабор зависит от функции гена pannier, который кодирует белок цинковые пальчики, которые также связывает энхансер as-c.
Функционируют ли сходняе механизмы в нервной системе позвоночных, чтобы устранавливать паттерн экспрессии bHLH генов? 6 гомологов генов комплекса Iroquois описаны у мышей (Irx1–6), и расположены в двух кластерах. Эти гены экспрессируются в, но не ограничены развивающейся нервной системой, где их экспрессия предшествует и частично перекрываеся в пронейральными bHLH генами (Gomez-Skarmeta and Modolell, 2002). У Xenopus, идентифицировано 5 генов Xiro, три из которых экспрессируются в нервной пластинке. Избыточная экспрессия этих генов выхывает увеличение нервной пластинки и приводит к ограничению активации некоторых bHLH генов внутри той же самой области. Основное внимание сегодня направлено на определение точных регуляторных взаимоотношений между Irx/Xiro белками и bHLH генами позвоночных и на определение дополнительных регуляторных факторов, управляющий экспрессией bHLH генов в развивающейся нервной системе.

Lateral Inhibition Refines the Pattern of Proneural Gene Expression and Neurogenesis


После инициации паттерн экспрессии пронейральных генов д. быть уточнен, чтобы предопределять, какие клетки в действительности станут нейронами. Это достигается посредством процесса латерального ингибирования, при этом специфическая клетки, отбирается, чтобы стать нейроном из функционально эквивалентной группы клеток. Клетка, предназначенная для нейральной судьбы ингибирует своих соседей, становясь нейральной, путем активации трансмембранного белка NOTCH на соседних клетках путем презентации лиганда DELTA (Artavanis-Tsakonas et al., 1995).
Напр., в ПНС Drosophila предшественник для наружного сенсорного органа специфицируется из окружающей не-нейральной экодермы. Процесс начинается с экспрессии ac/sc в специфическом кластере клеток, называемым пронейральным кластером. Все клетки внутри кластера компетентны стать нейральными. В конце концов активация NOTCH с помощью DELTA в клетках внутри кластера ограничивает экспрессию ac/sc до одиночной клетки, которая и становится предшественником каждого наружного сенсорного органа. Мутации в генах Notch или Delta (или др. компонентах пути передачи сигналов Notch) ведет к гипертрофии нейронов, поскольку отсутствует отбор и все клетки внутри пронейрального кластера становятся нейральными.
Гомологи практически всех элементов пути латерального ингибирования были идентифицированы у позвоночных, функциональная роль этих генов, по-видимому, в целом аналогична их функции во время нейрогенеза дрозофилы. Напр., в нервной пластинке Xenopus три полоски первичных нейронов развиваются под контролем пронейральных bHLH генов, таких как X-ngnr-1 и NeuroD. В нервной пластинке активация X-NOTCH-1 с помощью X-DELTA-1 ограничивает количество и плотность нейронов, которые д. развиться в первичные нейроны частично за счет негативно регулируемой экспрессии и функции bHLH гена X-ngnr-1 (Figure 2). Активация нейрогенного пути также играет важную роль в генерации клеточного разнообразия путем задержки времени нейральной дифференцировки в нейральном поле, где внеклеточные условия изменяются со временем. Напр., в сетчатке позвоночных первые клетки сремятся дифференцироваться в клетки ганглиев, тогда как последние в Мюллеровы клетки. Экспериментальные манипуляции с нейрогенной активностью могут влиять на пропорцию этих типов клеток предсказуемым образом.
Однако недавняя работа может привести к пересмотру классической картины передачи сигналов NOTCH как умножающей и фиксирующей инициальные стохастические вариации экспрессии пронейральных белков. Экспрессия ngn2 и его нижестоящей мишени Delta, как было установлено, осциллирует в предшественниках нейронов с периодичностью примерно в два часа. Более того, такая периодическая осцилляция обратным образом скоррелирована с экспрессией bHLH репрессивного транскрипционного фактора Hes1, которые может ингибировать свою собственную экспрессию за счет использования негативной петли осцилляции. Напротив, когда предшественники нейронов подвергаются дифференцировке, уровни транскриптов Hes1 снижаются и уровни ngn2 и Delta становятся стабильными и высокими (Shimojo et al., 2008). Постулируется, что осцилляции экспрессии Hes1, ngn и Delta необходимы для поддержания качественных особенностей предшественников и , следовательно, расширяется пул клеток, доступных для дифференцировки. Более того, т.к. осцилляции в соседних клетках не синхиронизированы, то эжто может вносить вклад в гетерогенность, необходимую для продукции разных субтипов нейронов при одних и теж же условиях. Однако, как клетки подвергаются переходу от осилляторной к стаби льной экспрессии bHLHs при переходе от предшественников к дифференцированным нейронам, неясно.

Other Factors Function with bHLH Proteins to Positively Regulate Key Steps in Neurogenesis


Анализ первичного нейрогенеза в нервной пластинке Xenopus выявил дополнительные факторы, которые действуют с bHLH белками, чтобы регулировать дифференцировку нейронов. X-MYT1 является белком цинковые пальчики, который экспрессируется в развивающихся первичных нейронах нервной пластинки вскоре после экспрессии X-ngnr-1, который способен активировать экспрессию X-MYT1. X-myt1 может функционировать во взаимодействии с bHLH белками XASH3 и X-NGNR-1, чтобы способствовать дифференцировке нейронов и делает эти белки рнечувствительными к латеральному ингибированию с помощью передачи сигналов NOTCH/DELTA, позволяя тем самым субнабору клеток внутри нервной пластинки дифференцироваться в нейроны. Избыточная экспрессия доминантно-негативных форм X-MYT1 у эмбрионов Xenopus демонстрирует, чтоон в самом делен необходи для дифференцировки первичных нейронов (see Figure 2). X-myt1 обнаруживат гомологию со многими видами беспозвоночных и позвоночных, подтверждая консервативную роль в регуляции нейрогенеза.
Др. фактор, который действует во время первичного нейрогенеза у Xenopus, это XCoe2, HLH транскрипционный фактор, относящийся к отдельному подсемейству HLH белков, которое включае Drosophila Collier, Caenorhabditis elegans unc-3 и три Ebf/Olf-1-родственных гена у позвоночных (Ebf, early B-cell factor). Эти белки лишены базового домена и вместо этого имеют уникальный ДНК-связывающий регион, содержащий мотив. связывающий цинк. Во время первичного нейрогенеза XCoe2 экспрессируется вслед за X-ngnr-1, но перед neuroD, а избыточная экспрессия X-ngnr-1 способна активировать экспрессию XCoe2. Избыточная экспрессия XCoe2 может способствовать эктопическому нейрогенезу у эмбрионов Xenopus, но очень чувствительна к ингибирования с помощью передачи сигналов Notch/Delta. Экспрессия доминантно-негативного XCoe2 предупреждает первичные нейроны от образования нервной пластинки у Xenopus. XCoe2 т.о. играет роль в регуляторном каскаде, контролирующем первичных нейрогенез у Xenopus.

Transcriptional Targets for Proneural bHLH Genes


bHLH белки, как известно, регулируют множественные ступени нейрогенного каскада, хотя транскрипционные мишени, ответственные за эти множественные роли, выявлены недостаточно. Однако недавно было предпринято несколько беспристрастных попыток идентифицировать нижестоящие мишени. Одним из этих генов, активируемых с помощью X-NGNR-1, является гомолог NGN2, и его нижестоящий эффектор NEUROD у Xenopus. Интересно, что X-NGNR-1 и NEUROD активируют рояд общих мишеней, это ведет к предположению, что поскольку X-NGNR-1 и NEUROD могут активировать перекрывающиеся транскрипицонные программы в экспериментах, то in vivo X-NGNR-1 может быть необходим для закладки паттерна генной экспрессии, исходя из детерминации, который позднее экспрессирующийся NEUROD перенимает, поддерживая эту экспрессию, чтобы управлять дифференцировкой (Seo et al., 2007). Однако необходимо отметить, что X-NGNR-1 и NEUROD кроме того обладают многими разными мишенями и это может быть отслежено в обратном направлении к лёгким отличиям в предпочтении E box-связывания. Непосредственные мишени включают гены ряда категорий, в том числе транскрипционные факторы, преночсики сигналов и цитоскелетные модификаторы. Интересно, что белки, участвующие в осуществлении нейрональной функции не являются обычно нижестоящими мигшенями X-NGNR-1 и NEUROD. Нижестоящие мишени для NGN2 у мышей были также исследованы, и была продемонгстрирована существенная функциональная широта; напр., NGN2 непосредственно активирует Rnd2, малый GTP (guanosine triphosphate)-связывающий белок, который контролирует миграцию кортикальных нейронов. Биоинформатика была использована для идентификации нижестоящих мишеней для NGN2 и MASH1 (Gohlke et al., 2008), но также была задействована для транскрипционных факторов, чьи сайты связывания обагащены вблизи E boxes, предпочитаемых этими пронейральными белками. Было бы интересно посмотреть, какие из этих предполагаемых взаимодействий окажутся действющими in vivo. Важно, во всяком случае, когда используется биоинформатика для идентификации генов, действительно ли будут активированы с помощью синергичного связывания MASH1 и BRN белка, гены, такие как Delta1, Insm1 и Fbw7, это в дальнейшем может быть оценено с помощью иммунопреципитации хроматина и снижения экспрессии у Mash1 нокаутных мышей.
Ясно. что , по крайней мере, некотолрые bHLH пронейральные гены соединяются с модификаторами хроматина, чтобы регули ровать транскрипционную активность. Напр., NGN2 и NEUROD оба нужаются в ассоциации с каталитическим компонентом SWI/SNF комплекса BRG1, чтобы способствовать нейрогенезу. Соединение BRG1 с NGN2 и NEUROD в дальнейшем регулируется с помощью белка GEMININ, который секвестрирует BRG1 в нейральных предшественниках, чтобы обеспечить их пролиферацию и сохранение в недифференцированном состоянии (Seo and Kroll, 2006). NGN2 также кооперирует с передачей сигналов ретиноевой кислоты посредством непосредственного связывания с рецептором ретиноевой кислоты, чтобы рекрутированть гистон ацетильрансферазный модификатор хроматина CBP на промоторы нижестоящих мишеней в двигательных нейронах, приводя в результате к активации транскрипции (Lee et al., 2009).

Outstanding Questions


bHLH genes are clearly important regulators of neurogenesis; however, we still have much to learn about how they function (Table 1). For example, why are so many bHLH genes expressed in the developing nervous system? bHLHs in the nervous system act in a combinatorial code, but we have yet to firmly establish how such a temporal or spatial code is interpreted and implemented, resulting in generation of the diverse array of neurons seen in the mammalian brain. Moreover proneural proteins such as NGN2 have different functions at different developmental stages, driving multiple aspects of neuron formation. It is essential we understand these aspects of bHLH biology during development, both to have a clearer view of formation of the embryonic nervous system and if we are to exploit the great potential of these proteins in directing neural stem cell to adopt therapeutically useful fates such as motor neurons to repair spinal cord injury or midbrain dopaminergic neurons for the treatment of Parkinson disease.

Table 1. List of genes that are involved in the patterning, function and hierarchy of the neural bHLH genes Classes of genes that regulate neurogenesis Examples in Drosophila Examples in vertebrates Function Proneural genes Achaete, scute, atonal, asense, daughterless achaete–scute homologues (ASHs), atonal homologues (ATHs, NeuroDs, Ngns) bHLH transcription factors that function as positive regulators of neuronal determination and differentiation Prepattern genes Iroquois complex (caupolican, araucan) and pannier Irx 1–6(mouse), Xiro1–5(Xenopus) Transcription factors that regulate the early pattern of bHLH gene expression Neurogenic genes Notch, Delta and signal-ling pathway components Notch, Delta and signalling pathway components Transmembrane receptor signalling pathway that refines the pattern of bHLH expression and regulates commitment to the neural fate Negative regulatory factors emc, hairy, E(Spl) Id1–4, HES1,3,5 HLH factors that limit the domains of bHLH expression and function Factors that cooperate with bHLH factors XMyT1 Zinc-finger transcription factor that confers resistance to lateral inhibition Putative transcriptional targets for bHLH factors Pox-neuro Phox2a Transcription factors that execute the neuronal differentiation programme

End Notes


Based in part on the previous version of this Encyclopedia of Life Sciences (ELS) article, Neural Development: bHLH Genes by Monica Vetter and William Harris.

Сайт создан в системе uCoz