Сетчатка позвоночных образуется из нейроэпителия, который развивается в слежную, мнгослойную структуру из нейронов, содержащую ganglion cell layer (GCL); inner nuclear layer (INL), состоящий из амакринных, горизонтальных и биполярных клеток; и outer nuclear layer (ONL), состоящий из свет-воспринимающих фоторецепторов. Слой фоторецепторов сетчатки противостоит не-нейрональному слою retinal pigmented epithelial (RPE) клеток. Нейрогенез сетчатки следует общему паттерну у большинства видов; у рыбок данио ганглиолярные клетки первыми оказываются постмитотическими, за ними следуют клетки INL [1]. Последними генерируются и дифференцируются нейроны фоторецепторов [1]. Мозаика фоторецепторов у костистых рыб, таких как рыбки данио, образует пространственно регулярный паттерн палочек и колбочек [2-5].
Сигнальные пути, которые регулируют продукцию палочковидных и конусовидных фоторецепторов в виде регулярного пространственного паттерна, изучены недостаточно. У личинок и взрослых костистых рыб, нейрогенез палочек и колбочек пространственно отличен, при этом новые колбочки генерируются из стволовых клеток, располагающихся в circumferential germinal zone (CGZ), а новые палочки возникают из пролиферативного клона, расположенного внутри INL [6-9]. Имеются доказательства, Muller глия, составляющая верхушку клона палочек, остается пролиферативной и генерирует потомство, которое мигрирует в ONL, и подвергается терминальным митозам и дифференцировке в палочки [10-12]. Несмотря на очевидные различия в клональной истории палочек и колбочек, два типа клеток предшественников на молекулярном уровне фактически неотличимы и экспрессируют некоторые специфические для фоторецепторов транскрипционные факторы, включая crx, rx1, neuroD, nrl и nr2e3 [11]. Более того, у рыбок данио, которые мутантны по гену tbx2b , кодирующему транскрипционный фактор, экспрессируемый в ранних предшественниках сетчатки, колбочки для УФЛ отсутствуют в мозаике колбочек личинок, их место занимается добавочными палочковидными фоторецепторами [13], указывая на изменения в клеточных судьбах предшественников сетчатки. Итак, подтверждается некоторое перекрывание или пластичность внутри популяций клеток предшественников, предназначенных стать палочками или колбочками.
Развитие клеток сетчатки, включая фоторецепторы, как известно, контролируется разнообразными секретируемыми сигнальными факторами, включая ретиноевую кислоту (RA). RA и её рецепторы существенны для морфогенеза глаз позвоночных. Дефицит RA или её предшественника витамина А ведет к дефектам глаз, таким как колобома и ретинальная дисплазия [14-18]. Передача сигналов RA осуществляется посредством структурных димеров, формируемых одним из членов каждого из подтипов Retinoic Acid Receptor (RAR) and Retinoid X Receptor (RXR) [19-22]. У кур и мышей, специфические RARs и RXRs экспрессируются в клетках INL, ONL и RPE, в виде перекрывающихся и не перекрывающихся паттернов [23,24]. Мышиные эмбрионов, дефицитные по комбинации RAR/RXR генов. обнаруживают дефекты морфогенеза глаз, включая истончение слоёв сетчатки, целенаправленные дефекты вентральных частей сетчатки и отсутствие ONL [25,26]. Синтез RA в сетчатке осуществляется в специфических вентральных и дорсальных доменах, осуществляемый за счет экспрессии retinaldehyde dehydrogenases (RALDHs) [27-31] с границами, образуемыми экспрессией энзима cyp26, участвующего в деградации RA [32,33]. Исследования с использованием репортерных линий, чтобы отследить передачу сигналов RA в глазах, также показали, что передача сигналов RA динамична, появляется первоначально в вентральной части сетчатки, а позднее распространяется на др. части сетчатки [31,34,35].
Результаты предыдущих in vitro и in vivo исследований подтвердили, что RA может контролировать образование фоторецепторов. RA способствует образованию и жизнеспособности палочковидных фоторецепторов из культивируемых предшественников сетчатки [36-38] и из эмбриональных стволовых клеток млекопитающих [39]. Передача сигналов RA также контролирует экспрессию специфичных для фоторецепторов генов, таких как транскрипционный фактор NRL и гены опсинов, в последнем случае она оказывает дифференциальные эффекты на специфические для палочек и колбочек опсины [31,36,38,40-43]. Кроме того, RA может восстанавливать экспрессию специфичных для фоторецепторов маркеров у эмбрионов, обработанных этанолом [44]. Итак. эти данные показывают существенный вклад передачи сигналов RA в дифференцировку палочковидных и колбочковидных фоторецепторов.
Здесь мы проверяли гипотезу, что устойчивая высокая передача сигналов RA во sdhtvz нейрогенеза сетчатки модифицирует выбор клеточных судеб фоторецепторов. Хотя наше предыдущее исследование подтвердило, что RA избирательно регулирует экспрессию генов опсинов, экспериментальная конструкция может препятствовать способности наблюдать эффекты на выбор судеб, если уровни RA избирательно изменяли во время или вскоре после терминальных митозов фоторецепторов [31]. В данном исследовании передача сигналов RA изменялась на более ранней стадии развития сетчатки, в то время, когда источники предшественников сетчатки для фоторецепторов оставались пролиферативными [1]. Мы установили, что воздействие RA, начиная с момента до начала нейрогенеза фоторецепторов, вызывает аномалии паттерна фоторецепторов, согласующиеся с замещением некоторых колбочек в мозаике на палочки. Использовали RA сигнальную репортерную линию, чтобы продемонстрировать, что множественные типы клеток, включая клетки предшественников и палочковидные и колбочковидные фоторецепторы, непосредственно чувствительны к изменениям в передаче сигналов RA. Нокдаун специфического рецептора, RARαb, приводил к редукции уровня передачи сигналов эндогенной RA и снижению числа палочковидных фоторецепторов, подтверждая, что этот рецептор играет роль в обеспечении функции передачи сигналов эндогенной RA для развития фоторецепторов. Кроме того, комбинация нокдауна RARαb и обработки RA не восстанавливала дифференцировку палочковидных фоторецепторов, подтверждая тем самым, что этот рецептор играет также роль в обеспечении эффектов экзогенной RA.
Discussion
Устойчивые высокие уровни передачи сигналов RA модифицируют судьбы фоторецепторов
Обработка эмбрионов рыбок данио 0.3µM RA, начиная с момента нейрогенеза сетчатки (36 hpf), приводит к увеличению плотности палочковидных фоторецепторов и к соотв. снижению плотности колбочковидных фоторецепторов. Локальный и глобальный паттерн характеризуется (как измерено с помощью NND, DRP и quadrat analyses) усилением мозаики палочек и уменьшением мозаики красных конусов, в целом указывает, что популяция предшественников сетчатки компетентна генерировать фоторецепторы, давая больше палочек, возможно за счет красных колбочковидных фоторецепторов. Оценка др. специфичных для палочек и колбочек маркеров подтверждает эту гипотезу. Альтернативная гипотеза, такая как ускоренная/замедленная дифференцировка специфических типов клеток, распространена, но избирательной гибели колбочковидных клеток или генерация фоторецепторов смешанного фенотипа или отвергается или плохо подтверждается. Наиболее подходящее объяснение этих результатов заключается в том, что длительное воздействие RA, начиная с момента нейрогенеза сетчатки, влияет на предшественников сетчатки и предшественников фоторецепторов, способствуя выбору судьбы палочек в противовес судьбы колбочек, при этом пространственные позиции 'отсутствующих' колбочковидных фоторецепторов аномально занимаются дополнительными палочками.
Некоторые транскрипционные факторы, как было установлено, изменяют судьбы палочек в противовес колбочкам. У мышей отсутствие или NRL или NR2E3, дает сетчатку с фоторецепторами, экспрессирующими только маркеры колбочек и с неопределённой морфологией фоторецепторов [61-63], и имеются доказательства, что NRL активирует NR2E3, чтобы супрессировать развитие колбочек [64]. Два др. ядерных рецептора, RXRγ и TR?2, необходимы, чтобы супрессировать экспрессию S-cone opsin у мышей, в пользу продукции колбочек, экспрессирующих M-opsin [65,66]. Неотразимый пример манипуляции с судьбами фоторецепторов с помощью одиночного транскрипционного фактора, получен у рыбок данио, мутантных по tbx2b, у которых обнаруживается замещение колбочек для УФЛ палочковидными фоторецепторами, а 'новые' палочки имеют совершенно недвухсмысленные характеристики, хотя они занимают пространственные позиции колбочек для УФЛ в мозаике фоторецепторов [13]. Tbx2b экспрессируется в развивающейся сетчатке уже перед нейрогенезом, указывая тем самым, что внутренне присущие факторы, контролирующие судьбы фоторецепторов, могут осуществлять свои эффекты на клетки предшественники скорее, чем на только что возникшие постмитотические предшественники.
Данное исследование предоставило доказательство, что внеклеточный сигнал - RA - может влиять на судьбу клеток предшественников сетчатки у рыбок данио. В чем то сходная ситуация с таковой для tbx2b, RA оказывает свои эффекты только, когда применяется перед нейрогенезом фоторецепторов. Однако длительные высокие уровни передачи сигналов RA необходимы вплоть до и в том числе во время терминальных митозов фоторецепторов. Эта находка вместе с доказательствами индукции передачи сигналов RA внутри пролиферирующих клеток и новых палочковидных фоторецепторов, подтверждает, что онтогенетические траектории предшественников сетчатки могут испытывать влияние со стороны как внешних, так и внутренних факторов. Интересно, что только один др. 'внеклеточный' сигнальный механизм был продемонстрирован, который нарушал формирование мозаики фоторецепторов у рыбок данио: путь трансдукции сигналов Notch [67]. Эти эффекты были получены при обработке эмбрионов рыбок данио фармакологическими ингибиторами передачи сигналов Notch спустя 24 hpf или раньше, т.е. задолго до нейрогенеза фоторецепторов.
Нерешенным вопросом остается взаимоотношение между эмбриональными предшественниками палочек и колбочек [68]. Недавнее исследование нашей лаб. [11] установило, что палочки и колбочки эмбрионов рыбок данио, также как предшественники палочек и колбочек экспрессируют идентичный набор "специфичных для фоторецепторов" транскрипционных факторов. включая rx1, neuroD, crx и nr2e3, указывая тем самым, что дополнительные факторы необходимы, чтобы специфицировать судьбы палочек в противовес судьбам колбочек. Возможно, что механизм, контролирующий выбор судеб фоторецепторов у рыбок данио, является стохастическим и зависит частично от относительной силы конкурирующих локальных внеклеточных (и внутриклеточных) сигналов, чтобы побуждать предшественников в направлении развития программы палочек. Эта модель согласуется с др. результатами данного исследования, показавшими, что RARαb нокдаун вызывает снижение передачи сигналов эндогенной RA и число палочковидных фоторецепторов без существенного отклонения др. типов клеток сетчатки.
Локальная сила сигнала RA , следовательно, может быть фактором, влияющим на выбор судьбы палочек в противовес колбочкам в сетчатке рыбок данио. Энзимы, участвующие в синтезе RA в сетчатке позвоночных, экспрессируются в вентральном и дорсальном доменах, указывая на то, что эндогенная RA присутствует в виде градиента поперек сетчатки [28,31,32,69], с наинизшим уровнем в центральной части сетчатки. Использование RARE-YFP репортерной линии подтверждает, что у рыбок данио существует сильный вентральный домен передачи сигналов эндогенной RA [31], который также является местоположением инициального участка палочковидных и колбочковидных фоторецепторов [3]. Небольшой участок палочек формируется в дорсальной части сетчатки. В противоположность в центральной сетчатке (в центре между градиентами RA), первоначально развивается мало палочек. Воздействие экзогенной RA во время нейрогенеза сетчатки может нарушать эндогенные градиенты RA, увеличивая количество предшественников сетчатки, которые принимают судьбу палочковидных фоторецепторов, и уменьшая популяцию, способную стать колбочками. У RARE-YFP эмбрионов, обработанных экзогенной RA, некоторые YFP
+ клетки, которые являются митотическими, находятся в позиции потенциальных клеток палочковидных предшественников(Figure 7), и ряд YFP
+ палочек могут соответствовать дополнительным палочкам в RA-обработанной сетчатке (Figure 8). Сходным образом потеря передачи сигналов RA у RARαb морфантов уменьшает количество предшественников фоторецепторов, которые в конечном итоге выбирают судьбу палочек.
Pleiotropic effects of prolonged high levels of RA signaling
Воздействие RA, использованное в данном исследовании, приводит к сложному фенотипу сетчатки, с эффектами на судьбы фоторецепторов, как обсуждалось выше, но также с эффектом на ламинарное положение фоторецепторов и жизнеспособность клеток сетчатки. Эктопические фоторецепторы в сетчатке, обработанной RA (Table 3), возникающие в результате активности RA, влияющей на судьбы, так, что такие клетки, позиционированы, чтобы стать внутренними ретинальными нейронами вместо того, чтобы экспрессировать гены фоторецепторов. Неожиданно многие из эктопических фоторецепторов могут быть мечены специфичными для колбочек маркерами, указывая тем самым, что влияющий на cone-to-rod судьбу эффект RA ограничивается клетками, которые в конечном счете располагаются в ONL. Альтернативно, RA может влиять на клеточные перемещения предшественников фоторецепторов, приводя к тому, что некоторые клетки мигрируют в базальном направлении скорее, чем в ONL. Связанные с этим спекуляции заключаются в том, что эффекты RA на жизнеспособность ретинальных клеток наиболее выражены в INL, указывая на специфические эффекты RA на эту популяцию клеток. Экзогенная RA может вызывать клеточную гибель в INL благодаря генерации нежизнеспособных клеток с аномальным фенотипом; альтернативно, RA может обладать также некоторым избирательным токсическим эффектом на клетки INL. Возможно также, что видимые эффекты RA на судьбы фоторецепторов косвенно обусловлены за счет тканевой дезорганизующей токсичности RA. В самом деле, мы оказались неспособны оценить эффекты RA во время нейрогенеза сетчатки независимо от эффектов RA's на жизнеспособность клеток сетчатки. Однако у RARαb морфантов, экзогенная RA неспособна достоверно изменить продукцию палочковидных фоторецепторов, это неотразимое доказательство, что эффекты экзогенной RA обеспечиваются, по крайней мере частично, за счет передачи сигналов RA посредством специфических RA рецепторов.
Cellular RA signaling in response to exogenous RA
Передача сигналов эндогенной RA в сетчатке позвоночных существует в самостоятельных,отдельных дорсальном и вентральном доменах [31,34,55], указывая, что любые эффекты передачи сигналов эндогенной RA на развитие фоторецепторов вне этих доменов д. быть косвенными. Напротив, экзогенная RA ведет к глобальным изменениям в экспрессии генов фоторецепторов в сетчатке [31,52] или к изменениям продукции и позиционирования специфического типа фоторецепторных клеток c (данное исследование), указывающее, что способность клеток сетчатки отвечать на RA распространена широко. Наши результаты с RARE-YFP линией согласуются как с глобальными, так и непосредственными эффектами RA на развитие фоторецепторов, поскольку воздействие экзогенной RA ведет к распространенной активации трансгена. Множественные типы клеток способны использовать передачу сигналов RA, включая митотические клетки, палочковидные и колбочковидные фоторецепторы, RPE, Muller glia и внутренние ретинальные нейроны. Усиление передачи сигналов RA происходит по времени быстро, это указывает на отсутствие потребности в активации сигнального аппарата. Выводом из этих результатов является то, что многие клетки в сетчатке обладают рецепторами и коактиваторами, способными генерировть клеточные реакции на RA. Более спекулятивным выводом является то, что презумптивные фоторецепторы, которые воспринимают длительное воздействие передачи сигналов RA во время нейрогенеза сетчатки направляет выбор в направлении судьбы палочек скорее, чем судьбы колбочек.
Retinoic acid receptors and endogenous RA signaling during retinal neurogenesis
Идентифицированы полностью семейства генов RAR и RXR у рыбок данио [57,58,70]. В данном исследовании мы выяснили паттерны экспрессии в сетчатке RARαb и RXRγ. Во время нейрогенеза сетчатки мРНК RXRγ обнаруживается строго в вентро-назальном домене и затем экспрессируются в клетках INL (Figure 10). Позднее в развитии мРНК RXRγ временно экспрессируется в наружной части сетчатки. Клетки, экспрессирующие RXRγ, из наружной части сетчатки на ст. 48 hpf, скорее всего, соответствуют предшественникам сетчатки, предназначенными стать фоторецепторов или Muller глией, а клетки, экспрессирующие RXRγ из наружной части сетчатки на ст. 55 hpf соответствуют вновь дифференцированным палочковидным и колбочковидным фоторецепторам [1,3]. После образования эмбриональной сетчатки экспрессия RXRγ оказывается ограниченной краем CGZ (Figure 10D), основного источника новых нейронов сетчатки во время личиночного и взрослого роста [9,71] и внутри только что сгенерированных клеток в ONL. RXRγ , следовательно, является кандидатом для обеспечения передачи сигналов RA в клетках предшественниках сетчатки и в клетках ONL. Наши данные согласуются с теми, что получены на мышиных и куриных моделях, где RXRγ экспрессируется в развивающихся колбочковидных фоторецепторах [23,24,41]. Интересно, что видимый пик экспрессии RXRγ в наружной части сетчатки (55 hpf у рыбок данио) предшествует экспрессии фоторецепторных опсинов в большинстве фоторецепторов [3] (and see ref. 41), это однозначно делает исследования по колокализации в палочках в противовес колбочкам невыполнимыми и указывает на роль передачи сигналов RA на протяжении всего времени детерминации фоторецепторов, а также их дифференцировки.
RXRs действуют как гомодимеры или как гетеродимеры с др. ядерными рецепторами, такими как RARs или thyroid hormone receptors (TRs). Сходство ретинальных фенотипов RXRγ нулевых по сравнению с TRβ2 нулевыми мышами ведет к предположению, что эти два ядерных рецептора оперируют совместно, чтобы повлиять на экспрессию генов колбочковидных фоторецепторов [41,65]. Однако патрнер(ы) по связыванию для RXRγ в развивающейся сетчатке током неизвестны. Кроме того, RARα, как было установлено, обеспечивают передачу сигналов RA в сетчатке мышей [72,73]. Результаты данного исследования нашли, что гомологи у рыбок данио RARα, RARαb, экспрессируются рано в нейрогенезе в RGC слое, и на низких уровнях по всей сетчатке на поздних стадиях (Figure 10H). Следовательно, RARαb также рассматривается как кандидат регулировки передачи сигналов эндогенной RA в сетчатке.
Целенаправленный нокдаун RARαb ведет к редукции, хотя и не к отсутствию, эндогенной экспрессии репортерного гена в RARE-YFP линии (Figures 11 and 12). Это согласуется с исследованиями по нокауту RARα у мышей, у которых в отсутствие RARα наблюдалась элиминация экспрессии репортёрного трансгена в передаче сигналов RA [72,73]. Роль RARα в дифференцировке клеток сетчатки довольно неясна. У мышей нокаут RARα не оказывает эффекта на морфологию сетчатки или дифференцировку ретинальных клеток. В данном исследовании с использованием рыбок данио, нокдаун RARαb приводил к достоверной редукции количества палочковидных фоторецепторов в центральной и дорсальной частях сетчатки. Эти отличающиеся результаты у мышей и рыбок данио могут отражать дифференциальное подразделение функций подтипов RA рецепторов у двух модельных организмов. Альтернативно, экспериментальные результаты у рыбок данио (число дифференцирующихся палочек) могут быть более чувствительными к детекции функции RARα. Мы предполагаем, что у рыбок данио RARαb и неизвестный партнер по связыванию обеспечивают активацию программы нейрогенеза палочек в клетках предшественниках сетчатки в ответ на RA. Этот механизм был проверен путем обработки RARαb морфантов экзогенной RA, чтобы определить, будет ли нокдаун блокировать увеличение числа палочек. Экзогенная RA приводила к распространенной активации передачи сигналов RA у RARαb морфантов, но не к достоверному увеличению среднего количества палочек. Мы интерпретировали это, подозревая, что RARαb рецептор не является существенным для обеспечения передачи сигналов RA в ответ на экзогенную RA, но он играет роль в регуляции продукции палочек в сетчатке рыбок данио.
Присутствие ретиноидных рецепторов в развивающемся ONL, вместе со способностью дифференцирующихся палочек, колбочек и клеток предшественников отвечать непосредственно на экзогенную RA, указывает на значительную роль (или роли) эндогенной RA в регуляции развития фоторецепторов. Установление этих эндогенных ролей невозможно. У модельных teleost редукция синтеза RA сопровождается нокдауном экспрессии β,β-carotene-15,15'-oxygenase (bcox) [74], или гена
apc, который также косвенно редуцирует синтез RA [75], или гена транскрипционного фактора
vax2, который изменяет распределение RA-синтезирующих энзимов [76]. В каждой такой модели распределение синтеза RA ведет к нарушению морфологии фоторецептора и экспрессии маркеров фоторецепторов [75-77]. Избирательная по времени редукция синтеза RA путем воздействия на эмбрионы фармакологическим ингибитором citral на протяжении времени дифференцировки фоторецепторов ведет к редукции экспрессии опсинов палочек [52]. В данном исследовании мы открыли роль специфического RA рецептора, RARαb, в обеспечении эффектов эндогенной, а также экзогенной RA на развитие фоторецепторов. Однако мы отметили, что у RARαb морфантов, RARαb хронически подавлен в течение продолжительного периода развития, подобно ситуации с хроническим истощением RA у
bcox и
apc морфантов [75,77]. Следовательно, поскольку эти исследования в целом предоставляют неотразимые доказательства, что передача сигналов эндогенной RA и в особенности RARαb, необходимы для нормального развития фоторецепторов, интерпретация фенотипов осложняется соображениями о ранней роли передачи сигналов RA в формировании глаз. В данном исследовании мы использовали более целенаправленный подход с помощью нокдауна RARαb рецептора, это позволяет избежать эффекта глобального снижения синтеза RA. Однако, косвенная роль RARαb в регуляции продукции палочек не может быть исключена.
Dynamic roles for RA during vertebrate retinal development
Решающие доказательства из некоторых животных моделей подтверждают многочисленные функции передачи сигналов RA во время развития глаз позвоночных [25,26,78,79]. Ряд
in vitro и in vivo исследований специально продемонстрировали важность активности передачи сигналов RA для развития фоторецепторов. Сюда входят: a) RA способствует выбору судьбы палочек за счет др. судеб не-фоторецепторных клеток сетчатки [36,40]; b) RA ускорят или замедляет скорость дифференцировки фоторецепторов, экспрессирующих специфические маркеры [31,52,80]; c) RA способствует жизнеспособности фоторецепторов [37,81] и d) RA восстанавливает дифференцировку фоторецепторов после обработки этанолом эмбрионов [44]. Эти результаты. описанные здесь подтверждают также роль RA в способствовании выбору судьбы палочковидных фоторецепторов за счет судьбы колбочек. Мы подтвердили, что временной сдвиг в роли передачи сигналов RA и воздействия на функциональные, молекулярные мишени аппарата передачи сигналов RA, лежат в основе этих различающихся экспериментальных исходов. Предшественники сетчатки, компетентные генерировать фоторецепторы, по-видимому, находятся в переходном состоянии пластичности, на которое могут влиять внешние факторы, такие как RA, или внутренние факторы, такие как tbx2b [13], в результате возникает измененное состояние судьбы их потомства. Дифференцирующиеся фоторецепторы могут также испытывать период чувствительности к внешним факторам, таким как RA, которые регулируют скорость, с которой они экспрессируют гены. специфичные для фоторецепторов [31,68]. Эта модель предсказывает, что мишени для передачи сигналов RA будут, по крайней мере, частично отличаться в клетках ретинальных предшественников, дифференцирующихся в палочковидные или колбочковидные фоторецепторы. Эта модель согласуется с молекулярным механизмом, недавно продемонстрированным для сетчатки мыши, в которой посттрансляционные модификации рецепторов ядерных гормонов модулируют их активность динамическим способом [43]. Проводимые нами сейчас эксперименты нацелены на идентификацию молекулярных мишеней, избирательных по отношению к типу клетки, чтобы выявить механизмы, с помощью которых RA контролирует развитие фоторецепторов.
Conclusions
The principal conclusions of this study are: 1) exogenous RA influences the fates of retinal progenitors when delivered over a sustained developmental period beginning prior to photoreceptor terminal mitosis; 2) exogenous RA also influences photoreceptor laminar position, and causes significant retinal cell death; 3) many cell types within the retina, including those undergoing mitosis, can engage in RA signaling, and therefore are capable of responding directly to RA; 4) two RA receptors, RXRγ and RARαb, are expressed within the embryonic retina in a pattern consistent with roles for these receptors in mediating the effects of RA on photoreceptors; and 5) knockdown of one of these receptors, RARαb, diminishes RA signaling in the retina and causes a specific reduction in the number of rod photoreceptors. These conclusions, together with those of prior studies in the zebrafish and other vertebrates, indicate dynamic, pleiotropic roles for RA signaling during eye and photoreceptor development. We propose a model for zebrafish photoreceptor determination and differentiation that includes shifting states of RA-sensitive plasticity within retinal progenitor cells and developing photoreceptors.
Сайт создан в системе
uCoz 
