Нервный гребень (NC) является временной популяцией эмбриональных клеток, которая обладает широким потенциалом дифференцировки, начиная с хорошо организованного регуляторного контроля генов (Mayor et al., 1999; Aybar and Mayor, 2002; Meulemans and Bronner-Fraser, 2004; Steventon et al., 2005; Sauka-Spengler and Bronner-Fraser, 2008; Betancur et al., 2010). Однако появился целый набор доказательств, подтверждающих, что посттранскрипционный и эпигенетический вклады также играют важную роль в развитии NC.

Клетки NC впервые индуцируются по краю нервной пластинки c помощью передачи сигналов WNT, BMPs и FGFs , когда начинается нейруляция. Эти "индуцирующие сигналы" далее активируют членов семейств Zic, Msx, Dlx и Pax, чтобы установить край нервной пластинки. Край нервной пластинки затем поднимается, чтобы сформировать нервные складки, при этом субпопуляция клеток предшественников на дорсальном аспекте складки приобретает потенциал NC. Пространственная и временная экспрессия "генов, специфицирующих нервный гребень" таких как Snail2, FoxD3, Sox9, Sox10, AP-2, Id и c-Myc специфицирует их bona fide судьбы NC (Meulemans and Bronner-Fraser, 2004; Sauka-Spengler and Bronner-Fraser, 2008; Betancur et al., 2010). Позднее клетки NC подвергаются epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), чтобы мигрировать из нервной трубки и давать разные производные, такие как черепно-лицевые хрящи и кости, меланоциты, гладкомышечные клетки и периферические и энтерические нейроны и глию (Sauka-Spengler and Bronner-Fraser, 2008). Клетки NC часто обозначают как четвертый зародышевый слой и он является центральным в эволюции позвоночных. Кроме того, дефекты развития клеток NC ассоциируют с несколькими врожденными дефектами, называемыми neurocristopathies. Сюда входят нарушения развития или черепно-лицевого или органов, а также болезни, такие как нейробластома и меланома. Понимание нормальных эпигенетических механизмов развития клеток NC может предоставить важную информацию относительно ошибок, которые могут приводить к аномальному развитию или потере дифференцированного состояния.

Термин эпигенетика был первоначально предложен Waddington (1957) как "ветвь биологии, которая изучает причинные взаимодействия между генами и их продуктами, которые и приводят к возникновению фенотипа." Он описывал клеточную дифференцировку как процесс, управляемый в основном изменениями в "эпигенетическом ландшафте" скорее, чем альтерациями в генетическом наследовании. В этом контексте эпигенетика действительно определяется как "изучение любых потенциально стабильных и в идеале наследуемых изменений в генной экспрессии или клеточном фенотипе, которые появляются без изменений в Watson-Crick спаривании оснований ДНК" (Goldberg et al., 2007). Сегодня огромное количество публикаций посвящено эпигенетике, которая получила признание как ключевой фактор в тонкой регуляции экспрессии генов и клеточной дифференцировке. Развития NC не представляет исключения и сегодня имеется множество данных в этой области.

Эпигенетические исследования сосредоточены на изучении ковалентных и нековалентных модификаций ДНК и гистоновых белков и на механизмах, c помощью которых такие модификации влияют на общую структуру хроматина, которая в свою очередь регулирует экспрессию генов. Эти ковалентные и нековалентные модификации, включают посттранскрипционные модификации гистонов, гистоновые варианты, метилирование ДНК, SUMOylation и некодирующие РНК.

MicroRNAs (miRNAs) представлены короткими некодирующими РНК, которые регулируют экспрессию генов после транскрипции. Продемонстрировано, что эпигенетические механизмы, подобные метилированию ДНК и гистоновым модификациям, не только регулируют экспрессию белок-кодирующих генов,но и также miRNAs. Противоположным способом miRNAs также участвуют в контроле экспрессии важных эпигенетических регуляторов, включая DNA methyltransferases, histone deacetylases и гены группы polycomb (Sato et al., 2011).

HISTONE MODIFICATIONS

Экспрессия генов происходит в окружении хроматина и следовательно, обматывание генома вокруг хроматина является критическим свойством механизма регушляции генов. Гистоны одно из самых старых семейств белков, тесно связанных с молекулами ДНК, ответственное за структуру хроматина и играющее важную роль в регуляции экспрессии генов. Гистоны организованы в единицы, наз. нуклеосомами, которые представлены октамером, содержащим по две молекулы каждого из четырех гистонов (H2A, H2B, H3, and H4), вокруг которых обернуты 147 п.н. ДНК. Стержень гистонов это высоко консервативные основные белки с глобулярными доменами и гибким N-терминальным "хвостом", который выступает из нуклеосомы и чувствителен к разнообразным посттрансляционным модификациям (Berger, 2007; Kouzarides, 2007; Gibney and Nolan, 2010). Ацетилирование и метилирование стержневой части гистонов, особенно H3 и H4, были среди первых описанных ковалентных модификаций и уже давно предполагалась их корреляция с позитивными и негативными изменениями транскрипционной активности. После пионерских исследований Allfrey с сотр. (1964), были идентифицированы и охарактеризованы 130 сайтов посттранскрипционных ковелентных гистоновых модификаций; сюда вошли propionylation, butyrylation, formylation, phosphorylation, ubiquitylation, sumoylation, citrullination, proline isomerization, ADP ribosylation, tyrosine hydroxylation и lysine crotonylation гистонов (Tan et al., 2011). Хотя все эти гистоновые модификации имеют важное значение для регуляции транскрипции, только метилирование и ацетилирование были изученые во время развития NC.

Methylation

Метилирование гистонов одна из наиболее изученных гистоновых модификаций, ассоциированная с активацией и репрессией транскрипции. Метилирование определенных остатков Histone 3 и их комбинации, участвуют в рекрутировании различных модификаторов хроматина и активаторов или репрессоров транскрипции, это приводит к различным эффектам на экспрессию генов (Kouzarides, 2007). Триметилирование H3K4 (H3K4me3), катализируемое c помощью histone methyltranferases из Trithorax group (TrxG) белков, ассоциирует с активной транскрипцией (Barski et al., 2007; Pan et al., 2007; Cheung et al., 2010); тогда как триметилирование H3K27 (H3K27me3), устанавливаемое c помощью Polycomb group (PcG) белков, ассоциирует с репрессией транскрипции (Schwartz et al., 2006; Tolhuis et al., 2006; Liu et al., 2011). Подобно H3K4me3, триметилированный H3 по lysine 36 (H3K36me3) также часто располагается в транскрипционно активных эухроматиновызх регионах, при этом первый преимущественно обнаруживается в промоторе, а второй в телах генов. С др. стороны, триметилированный H3 по lysines 9 и 27 (H3K9me3 и H3K27me3) являются репрессивными метками, асосоциированными с гетерохроматином или эухроматином репрессированных генов (Simon and Kingston, 2009).

Координация по установлению корректного "эпигенетического кода" путем удаления или добавления репрессивных и активирующих меток, играет ключевую роль во время развития, а нарушения на какой-либо из ступеней вызывают нарушение регуляции экспрессии генов, что строго связано с разными болезнями (Swigut and Wysocka, 2007; Nottke et al., 2009; Herz and Shilatifard, 2010; Ho and Crabtree, 2010; Lindeman et al., 2011). Однако мало публикаций относительно изменений в метилировании гистонов и в развитии NC. Мы установили, что JmjD2A отвечает за деметилирование как H3K9me3, так и H3K36me3 и продемонстрировали, что она необходима для активации некоторых ключевых генов специфкаторов NC, таких как Sox9, Sox10, FoxD3 и Snail2 (Strobl-Mazzulla et al., 2010). В сответствии со своей ролью, JmjD2A первоначально была обнаружена по всей нервной пластинке, но по ходу нейруляции её экспрессия становилась ограниченной областью, формирующей предшественников NC и в конечном итоге исчезала из мигрирующих клеток NC. Мы также показали, что JmjD2A необходима для деметилирования H3K9me3 в Sox10 и Snail2 локусах, чтобы активировать их экспрессию перед спецификацией клеток NC (Strobl-Mazzulla et al., 2010), демонстрируя тем самым её механизм действия. Эти находки строго подтверждают идею, что гистоновые модификации участвуют в становлении онтогенетических программ спецификации клеток NC.

Недаввние исследования на рыбках данио продемонстрировали, что PHF8 (plant homeodomain finger protein 8) является JmjC домен-содержащим белком, участвующим в деметилировании H4K20me1 и H3K9me1/me2 , которое играет важную роль в черепно-лицевом развитии (Qi et al., 2010). Эта роль частично является следствием непосредственной регуляции экспрессии гомеодоменового транскрипционного фактора MSX1/MSXB, чья функция связана с предопределением границы нейральной и не-нейралной частью и развитием NC (Phillips et al., 2006).

Acetylation

Ацетилирование и деацетилирование лизиновых остатков гистонов осуществляется c помощью histone acetyltransferases (HATs; Carrozza et al., 2003) и histone deacetylases (HDACs; Hsieh et al., 2004). Ацетилирование лизинов нейтрализует их положительный заряд, снижая силу связывания между гистоном и негативно заряженной ДНК, это делает возможным открытие структуры хроматина и облегчает транскрипцию генов мишеней (Ekwall, 2005; Wang et al., 2009). Напротив, деацетилирование гистонов обычно приводит к упаковке ДНК в конденсированный хроматин и к замалчиванию экспрессии генов.

Класс I HDACs включает HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC8. Несмотря на тот факт, что эти белки широко экспрессируются во время эмбриогенеза, они выполняют специфические роли в качестве модуляторов процессов раннего развития и органогенеза (Montgomery et al., 2007; Knutson et al., 2008; Haberland et al., 2009; Ye et al., 2009; Dovey et al., 2010). Выявляемая условиями делеция HDAC8 у Wnt1-Cre мышей, но не HDAC1 и HDAC2, продемонстрировала важную роль в дифференцировке клеток краниальной части NC в лицевой скелет (Haberland et al., 2009). Показано, что HDAC8 необходим для супрессии Otx2, Lhx1 и др. гомеобоксных транскрипционных факторов в клетках краниального NC. Это демонстрирует высокую специфичность онтогенетической функции (Haberland et al., 2009). Впоследствии было установлено, что матери, испытали воздействие HDAC ингибитора, valproic кислоты, во время первого триместра беременности обнаруживают достоверно увеличенный риск, что их плоды будут иметь аномалии черепно-лицевого развития (Alsdorf and Wyszynski, 2005; Wyszynski et al., 2005). Даже если HDAC1 кажется несущественной для дифференцировки краниального NC, исследования на рыбках данио продемонстрировали потребность в этом белке для собственно репрессии транскрипционного фактора FoxD3, необходимого для mitfa-зависимого развития меланофор (Ignatius et al., 2008). Более того, недавние работы показали. что HDAC3 игшрает критическую и специфическую регуляторную роль в формировании происходящих из нервного гребня клона гладкомышечных клеток и в формировании тракта оттока сердца (Singh et al., 2011).

HDAC4 член класса II гистоновых деацетилаз, которрые,как было установлено, играют ключевую роль во время развития у человека. Дефицит HDAC4 ассоциирует с несиндромальными расщеплением уст и brachydactyly mental retardation синдромом (BDMR) с черепно-лицевыми аномалиями (Park et al., 2006; Williams et al., 2010). Кроме того, в исследованиях, осуществлянных на рыбках данио продемонстрировано, что уменьшеие HDAC4 вызывает у эмбрионов и личинок укорочение лица и скелетные нехватки и/или расщепления (Delaurier et al., 2012).

Ацетилированые гистоны также действуют как сайт связывания для bromodomain белков, которые действуют, чтобы привлечь транскрипционные активаторы или репрессоры (Grunstein, 1997). Сходным образом, наше недавнее исследование показало, что plant-homeodomain 12 (PHD12) белок с двумя PHD доменами и bromodomain, непосредственно взаимодействует с Sin3A/HDAC репрессивным комплексом, который в свою очередь взаимодействует с Snail2. Вместе они образуют комплекс на промоторе Cad6b. Мы установили, что нокдаун или PHD12 или Snail2 предупреждает промотор Cad6b от деацетилирования лизина в H3, необходимое для его репрессии и для последующего эпителиально-мезенхимного перехода NC (Strobl-Mazzulla and Bronner, 2012).

CHROMATIN MODIFIERS

Хоматин ремоделирующие комплексы являются энзимами, которые временно разрушают ассоциацию между ДНК и гистонами АТФ-зависимым способом. Это, в свою очередь, может вызывать конформационные изменения в нуклеосомах и контролировать разные степени состояния конденсации хроматина. Недавнее исследование показало, что CHD7 (chromodomain helicase DNA-binding domain), АТФ-зависимого ремоделиера хроматина, родственного Drosophila trithorax-group фактору Kismet, важендля активации стержневых компонентов регуляторной сети транскрипционных генов в NC, включая Sox9, Twist и Slug (Bajpai et al., 2010). Это исследование показало, что CHD7 способен ассоциировать с удаленным энхансером этих генов, важных для их активации. Более того, в клетках нервного гребня, полученных из эмбриональных стыволовых клеток (ES) человека, CHD7,как было установлено, ассоциирует с PBAF семейства SWI/SNF хроматин-ремоделирующего комплекса и оба совместно оккупируют специфичный для нервного гребня энхансер для Sox9, а также регуляторный элемент, стоящий выше Twist, маркированного c помощью H3K4me1. Сходным образом, исследование, проведенное на мутантных или с морфолино нокдауном по Brg1 рыбках данио, членом комплекса SWI/SNF, продемонстрировало критическую роль во время индукции и дифференцировки NC (Eroglu et al., 2006).

Williams Syndrome Transcription Factor (WSTF) является одним из ~25 гаплодефицитных генов у пациентов со сложным онтогенетическим нарушением Williams Syndrome (WS). Этот синдром является аутосомно доминантным нарушением, возникающим в результате делеции ~1.5 megabases на хромосоме 7 (Lu et al., 1998). Эти индивиды обнаруживают характерные уродства лица и черепа, сердца и нервных структур; детскую гиперкальцемию; задержку развития; и характерные когнитивные и поведенческие профили. WSTF является стержневым компонентом двух функционально отличающихся хроматин-ремоделирующих комплексов, WICH и WINAC, и экспрессируется в широком наборе тканей во время развития (Lu et al., 1998). Некоторые исследования подтвердили идею, что WSTF вносит вклад в развитие NC.У эмбрионов Xenopus экспрессия WSTF перекрывается с маркерами NC (Cus et al., 2006), а WSTF-нулевые мыши обнаруживают дефекты сердца и черепно-лицевого скелета (Yoshimura et al., 2009). Более того, WSTF-истощенные эмбрионы обнаруживают нормальные индукцию и спецификацию NC, но обнаруживают тяжелые дефекты миграции и/или поддержания клеток NC (Barnett et al., 2012). Итак, эти результаты подтверждают идею, что дефекты NC, возникающие в результате гаплдонедостаточности WSTF, могут быть одним из основных участников в возникновении WS. Однако поскольку WSTF экспрессируется в широком круге тканей, то необходимы NC-специфические нокаутные модели для подтверждения этой гипотезы.

Adipocyte enhancer binding protein 2 (Aebp2), вместе с длинными некодирующими РНК участвует в привлечении Polycomb Repression Complex 2 (PRC2) к субнабору геномных локусов (Kim et al., 2011). В развивающихся эмбрионах мышей Aebp2 восновном экспрессируется в клетках, происходящих из NC, а гетерозиготные эмбрионы обладают сходными фенотипами с теми, что наблюдаются при болезнях, происходящих из NC, тиаких как синдромы Hirschsprung и Waardenburg. Более того, Aebp2 и PRC2 являются непосредственными вышестоящими мишенями некоторых генов, участвующих в спецификации и миграции NC (Kim et al., 2011). Этот результат подтверждает роль Aebp2 в регуляции развития NC посредством PRC2-обеспечиваемого эпигенетического механизма.

DNA METHYLATION

DNA methyltransferases (DNMTs) ответственны за метилирование ДНК путем распознавания CpG и катализации переноса метильной группы на остатки цитозина на ДНК (Cheng and Blumenthal, 2008). Они были обнаружены в раковых и стволовых клетках, в которых появляется высокий уровень метилирования CpG в промоторном регионе, что коррелирует с ингибированием экспрессии генов (Momparler and Bovenzi, 2000; Miranda and Jones, 2007; Altun et al., 2010). Более того, имеется несколько исследований, которые подчеркивают важность метилирования ДНК при болезнях и во время нормального развития организмов (Martin et al., 1999; Mhanni and McGowan, 2004; Linhart et al., 2007; Ehrlich et al., 2008). Существуют три семейства DNMT у позвоночных: DNMT1, DNMT2 и DNMT3 (Goll and Bestor, 2005). DNMT1 участвует в поддержании существующего паттерна метилирования, а также в регуляции метилирования гистонов (Rai et al., 2006). Функциональное значение DNMT2 у позвоночных в основном неясно. Однако недавнее исследование на рывбках данио продемонстрировало участие в метилировании цитоплазматической РНК (Rai et al., 2006). С др. стороны, и DNMT3A и 3B, как было установлено, важны для de novo метилирования в ходе дифференцировки эмбриональных клеток (Chen et al., 2003; Goll and Bestor, 2005; Reik, 2007). Хотя DNMT3A и DNMT3B обладают перекрывающимися функциями, каждый из них имеет самостоятельный паттерн экспрессии и геномные мишени во время развития. Нокаут Dnmt3A и Dnmt3B в mES клетках выявляет общий, а также самостоятенльные мишени в ДНК (Okano et al., 1999; Chen et al., 2003). DNMT3A-нулевые мыши погибают спустя несколько недель после рождения и DNMT3B-нулевые эмбрионы имеют дефекты и нарушения роста ростральной части нервной трубки (Okano et al., 1999). Более того, мутации в DNMT3B человека приводят к ICF (immunodeficiency, centromeric instablility и facial anomalies) синдрому, при котором пациенты обнаруживают лицевые аномалии (Jin et al., 2008), Это указывает на дефект, связанный с аномальным развитием NC. Более того, недавнее сообщени показало, что истощение DNMT3B в hES клетках приводит к гипометилированию перицентромерных регионов скорее, чем к изменениям в промоторах специфических неправильно регулируемых генов (Martins-Taylor et al., 2012). Кроме того, это приводит к потере H3K27me3 и белка комплекса polycomb EZH2 на промоторах ранних специфичных для NC генов (PAX3, FOXD3, SOX10, and SNAI2). Эта преждевременная активация специфических для NC генов в hES клетках без добавления морфогенов подтверждает, что нокдаун DNMT3B усиливает и ускоряет дифференцировку предшественников NC. Однако пока специфическая роль метилирования ДНК и DNMTs на развитие клеток NC неизвестна.

MICRORNAS

В результате успехов высокопроизводительного анализа транскриптома, в нескольких проектах было продемонстрировано, что транскриптомы млекопитающих имеют крупный комплект некодирующих РНК (ncRNAs). Фактически, только 1-2% от общего транскриптома кодируют белки, тогода ка когромное большинство тренскрибируется в виде ncRNAs (Amaral et al., 2008), это подчеркивает важность этих молекул.

miRNAs это специфическая подгруппа ncRNA that участвующая в огромном количестве клеточных событий, включая баланс между пролиферацей и дифференцировкой во время туморогенеза и развития органов. miRNA ~22-nt-длиной РНК олигонуклеотиды, которые происходят из шпилечных структур, присутствующих в lncRNA предшественниках или интронах кодирующих и некодирующих генов. Они преобразуются в результате двух последовательных ступеней расщепления c помощью Drosha и Dicer, а зрелые miRNAs спариваются с мРНК мишенями, чтобы ингибировать трансляцию или направить мРНК на деградацию посредством RNA-induced silencing complex (RISC; Gibney and Nolan, 2010).

Eberhardt et al. (2008) продемонстрировали, что miRNA, в частности miR-140, влияют на дисперсию клеток NC и модулируют палатогенез. После этой пионерской работы несколько групп продемонстрировали, что miRNA являются центральными регуляторами развития NC (Amaral and Mattick, 2008; Eberhart et al., 2008; Cordes and Srivastava, 2009; Xin et al., 2009; Ivey and Srivastava, 2010; Subramanyam and Blelloch, 2011).

Вызванная определенными условиями потеря Drosha кофактора Dgcr8, который кодирует белок, соединяющийся с двунитчатой РНК, и являющийся центральным в биогенезе miRNA, приводит к широкому спектру уродств клеток кардиального NC, включая persistent truncus arteriosus (PTA) и ventricular septal defect (VSD). Более того, существенная порция клеток кардиального NC подвергается апоптозу, вызывая снижение пула проедшественников, необходимых для ремоделирования кардиального тракта оттока (Chapnik et al., 2012).

Как было установлено, miR-143 и miR-145 являются регуляторами пути от плюрипотентного состояния, за счет воздействия на факторы плюрипотентности, такие как Klf4, Sox2 и Oct4. Удивительно внесение miR-145, но не miR-143, в NC стволовые клетки оказыцвается достаточным, чтобы вызвать специфическую дифференцировку в сосудистые гладкомышечные клетки (Cordes and Srivastava, 2009), демонстрируя, что miR-145 может управлять выбором судьбы гладкомышечных клеток.

miRNAs,как было установлено, важны не т олько для клеток кардиального NC но и также играют центральную роль в NC черепно-лицевых структур. Недавний анализ разныха видо идентифицировал множество miRNAs, экспрессирующихся в клетках краниального NC у трех видов птиц (кур, уток и перепелов) прежде и после появления видо-специфичных лицевых отличий, демонстрируя удивительную динамику регуляции экспрессируемых miRNAs (Powder et al., 2012). Интересно, что у эмбрионов Xenopus потеря Dicer или miR-200b, miR-96 и miR-196a, ведет к тяжелым дефектами хрящей черепа и также могут участвовать в индукции NC (Gessert et al., 2010).

Условная делеция Dicer из клеток NC не предупреждает инициальной индукции и миграции NC. Однако по мере развития обнаруживается массивная клеточная гибель и полная потеря черепно-лицевых структур, происходящих из клеток NC. С др. стороны, миграция и формирование паттерна клеток кардиального NC нарушены и приводят к разнообразным сердечно-сосудистым аномалиям (Huang et al., 2010b; Zehir et al., 2010; Nie et al., 2011). Наблюдаемые фенотипы были, по крайней мере частично, обусловлены miR-21 и miR-181a, которые в свою очередь зависели от пути передачи сигналов MEK/ERK (Huang et al., 2010b). Сходным образом, делеция Dicer в клетках NC приводит к уродствам ганглиев дорсальных корешков, энтерической нервной системы и симпатических ганглиев (Huang et al., 2010a). Однако, Dicer обладает и независимой от miRNA функцией. связханной с жизнеспособностью клеток, это также может вносить вклад в наблюдаемые фенотипы (Kaneko et al., 2011). Эту возможность необходимо учитывать при интерпретации фенотипов систем, в которых нарушается регуляция Dicer и необходимы дальнейшие исследования по поиску специфических miRNAs.

Сходным образом, назрушение биогенеза miRNA в клетках NC существенно для развития краниального и кардиального нервного гребня, но также специфически воздействует на экспрессию Dlx2 в мандибулярном компоненте первой фарингеальной дуги (PA1; Sheehy et al., 2010). В том же исследовании определяли профиль в клетках NC, показано, что miR-452 является одной из наиболее частых и достаточна для восстановления экспрессии Dlx2 в PA1. Более того, miR-452 регулирует эпителиально-мезенхимные взаимодействия путем непосредственного воздействия на Wnt5aв мезенхиме, прооисходящей из NCC (Sheehy et al., 2010).

Эти исследования выявили важную роль miRNAs во время развития NC и подтвердили существование взаимодействия с эпигенетической регуляцией, предоставив убедительные доводы о эпигенетическом влиянии на регуляторную сеть генов NC. Однако большинство результатов лишено стандартного подтверждения, демонстрирующего экспрессия miRNAs в соотв. время и соотв. месте способно регулировать экспрессию генов мишеней в клетках NC. Более того, нокдаун miRNA и избыточная экспрессия, которые должны влиять на экспрессию генов мишеней, однозначно демонстрируют, что мишени являются реальными; во всём остальном мы имеем только корреляционные результаты.

Perspectives

Many birth defects and diseases are associated with abnormal NC development. Although some of them have been clinically studied, the molecular mechanisms associated with these conditions are scarce. While we are just barely spotting the surface of the iceberg in understanding the contributions of chromatin regulatory mechanisms and miRNAs to the formation and development of NC cells (Fig. 1), it is clear that this will be an important and fertile area of future investigation. It will be of great interest the use of high throughput technologies, such us RNA-seq, and ChIP-seq, to map out the “transcriptome” and “epigenome” of the regulation network controlling NC cells development. Moreover, the knowledge regarding the epigenetic contributions toward directing a particular fate during NC differentiation has also far reaching clinical implications.

Figure 1. Summary of the actual knowledge of epigenetics and miRNAs contribution on neural crest cell development.

Taking together, understanding the epigenetic landscape and miRNA regulation of NC progenitors and later during their differentiation should shed important light on the general characteristics of “stemness,” the mechanisms that led to the evolution of new cell types like the NC in vertebrates, and therapeutic treatment on birth defects and diseases associated with aberrant development of the NC cells.

Epigenetic landscape and miRNA involvement during neural crest development Pablo H. Strobl-Mazzulla, Melisa Marini, Ailin Buzzi Developmental Dynamics Special Issue: Special Focus on Developmental Biology in Latin America Volume 241, Issue 12, pages 1849–1856, December 2012

Epigenetic landscape and miRNA involvement during neural crest development
Pablo H. Strobl-Mazzulla, Melisa Marini, Ailin Buzzi
Developmental Dynamics Special Issue: Special Focus on Developmental Biology in Latin America Volume 241, Issue 12, pages 1849–1856, December 2012