Посещений: 
ДЕТЕРМИНАЦИЯ СУДЕБ КЛЕТОК ПРОКСИМАЛЬНЫХ ЧАСТЕЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Роль Jagged1
|
|
Jagged1 is the major regulator of notch-dependent cell fate in proximal airways Shubing Zhang, Amanda J. Loch, Freddy Radtke, Sean E. Egan, Keli Xu  Developmental Dynamics
Volume 242, Issue 6, pages 678–686, June 2013 |
Background: The Notch signaling pathway plays complex roles in developing lungs, including regulation of proximodistal fates, airway cell specification and differentiation. However, the specific Notch-mediated signals involved in lung development remain unclear. Results: Here we report that Jagged1 is expressed in a subset of bronchial and bronchiolar epithelial cells, where it controls proximal airway cell fate and differentiation. In agreement with previous studies involving disruption of all Notch signaling, we found that deletion of Jagged1 in airway epithelium increased the number of ciliated cells at the expense of Clara cells, a phenotype associated with downregulation of Hes1. Deletion of Jagged1 also led to an increased number of pulmonary neuroendocrine cells (PNEC), suggesting that Jagged1/Notch signaling inhibits PNEC cell fate. As expected, Jagged1 deletion did not affect alveolar cell differentiation, although alveolar septation was impaired, likely an indirect effect of proximal airway defects. Finally, in the postnatal lung, Jagged1 deletion induced mucous metaplasia, accompanied by downregulation of Hes1 and Hes5. Conclusions: Our results demonstrate that Jagged1-mediated Notch signaling regulates multiple cell fate decisions as well as differentiation in the respiratory system to coordinate lung development and to maintain a balance of airway cell types in adult life. Developmental Dynamics 242:678–686, 2013.
Рисунки к статье
|
Развитие дыхательной системыу млекопитающих нуждается в скоординированной дифференцировке многих типов клеток, которые формируют проводящие воздушные пути и альвеолы, сосудистую сеть, а также интерстициальную ткань. Путь передачи сигналов Notch контролирует спецификацию клеточных судеб, дифференцировку, пролиферацию, а также апоптоз во время развития. Notch гены кодируют трансмембранные рецепторы, которые взаимодействуют с DSL лигандами, связанными с мембранами, из семейства Delta и Serrate/Jagged. Существует 4 Notch рецептора (Notch1, 2, 3, 4) и 5 DSL лигандов (Dll1, 3, 4 и Jagged1, 2) у млекопитающих. Notch рецепторы и лиганды, также как и модуляторы передачи сигналов Notch, широко экспрессируются в развивающихся легких (Post et al., 2000; Kong et al., 2004; K. Xu et al., 2010), подтверждая, что передача сигналов Notch может играть критические роли в развитии легких. В самом деле, передача сигналов Notch, как было установлено, способствует выбору судьбы проксимальных клеток во время раннего морфогенеза легких. В этой связи, Notch контролирует баланс между нейроэндокринными в противовес не нейроэндокринным клеткам и между реснитчатыми в протививес секреторным типам клеток в развивающихся воздушных путях, а также предупреждает метаплазию слизистой в постнатальных легких (Ito et al., 2000; Shan et al., 2007; Tsao et al., 2008, 2009, 2011; Guseh et al., 2009; Morimoto et al., 2010, 2012). Недавно, Notch, как было установлено, контролирует дифференцировку базально расположенных стволовых клеток взрослых воздушных путей(Rock et al., 2011). В дистальных частях легких передача сигналов Notch несущественна для дифференцировки альвеолярного эпителия, а эктопическая экспрессия постоянно активного Notch1 или Notch3 ингибирует дифференцировку и созревание альвеолярного эпителия (Dang et al., 2003; Guseh et al., 2009). Несмотря на это, Lfng-зависимая передача сигналов Notch необходима для альвеологенеза, возможно благодаря его эффекту на Notch-зависимую дифференцировку миобластов (K. Xu et al., 2010). Т.о., Notch выполняет множественные роли и действует на разных стадиях легочного развития. Поскольку Notch2, по-видимому, является первичным рецептором для регуляции выбора судьбы Clara и реснитчатых клеток, а Notch1, 2 и 3 действуют перекрываясь, чтобы репрессировать спецификацию NE (Morimoto et al., 2012), пока неизвестно, какие лиганды участвуют. Здесь мы сообщаем, что Jagged1 экспрессируется на высоком уровне в проксимальных частях воздушных путей. Пространствено-временное делетирование Jagged1 в эпителии воздушных путей во время эмбрионалшьного развития мышей вызывает изменения в спецификации судеб клеток с избытком PNEC, а также реснитчатых и слизистых клеток за счет Clara клеток. Инактивация Jagged1 также ведет к дефектам альвеологенеза у джистальных частях легких. Т.о., Jagged1 действует во время развития легких, чтаобы контролировать Notch-зависимую дифференцировку большинства типов клеток воздушных путей.
DISCUSSION
Множественные Notch рецепторы и лиганды экспрессируются в развивающихся легких и канонический путь передачи сигналов Notch, как было установлено, регулирует спецификаию и дифференцировку клонов воздушных путей. Мы установили, что Jagged1 необходим для корректной сбалансированной спецификации celtm, клеток в проводящих воздушных путях. Интересно, что Jagged1, по-видимому, регулирует множественные выборы судеб клеток в легочной эпителиальной иерархии (summarized in Fig. 6). PNEC это один из первых специфицированных типов клеток во время морфогенеза воздушных путей. Dll1-обусловленное “латеральное ингибирование” , как полагают, контролирует баланс клеточных судеб NE в противовес non-NE (Ito et al., 2000). Однако мы установили здесь, что делеция Jagged1 в non-NE клетках вызывает увеличение количества формируемых NE клеток. Поскольку Jagged1 экспрессируется в клетках, расположенных рядом с клетками SPNC, то , скорее всего, Jagged1 может активировать Notch в SPNC клетках и препятствовать им принимать судьбу NE. Сегодня мы не имеем четкого объяснения, почему Jag1cKO вызывает появление эктопических CGRP+ клеток в дистальных частях легких. Также, во время последующего развития эпителия воздушных путей, Jagged1 экспрессируется в реснитчатых клетках, тогда как Notch1 и Hes1 экспрессируются на высоком уровне в не-реснитчатых клетках, часто в виде альтеррнативного паттерна (Tsao et al., 2009). Мы установили, что делеция Jagged1 вызывает избыток реснитчатых клеток, формируемых за счет Clara клеток, подтверждая модель латерального инигибрования, согдасно которой Jagged1 в реснитчатых клетках активирует Notch рецепторы в соседних клетках и тем самым блокирует самопроизвольный выбор судьбы реснитчатых клеток (Morimoto et al., 2010, 2012). В дистальных частях лёгких делеция Jag1 не оказывает эффекта на дифференцировку и созревание альвеолярных эпителиальных клеток. Однако, Jag1cKO легкие обнаруживают дефекты образования альвеолярных перегородок. В отличие от Lfng нулевых мышей Jag1cKO мыши обнаруживают своевременную дифференцировку миобластов и менее тяжелые альвеолярные фенотипические отклонения. Принимая во внимание, что Fringe облегчает Delta-обеспечиваемую активацию Notch и ингибирует Jagged/Serrate-обеспечиваемую передачу сигналов Notch (Haines and Irvine, 2003), потеря Lfng и потеря Jag1 д. приводить к очень отличающимся нарушениям системы, это, скорее всего, объясняется безусловно разными дефектами развития альвеол, наблюдаемого у каждого из мутантов. Интересно, что Lfng экспрессируется на высоком уровне в PNECs, тогда как Jagged1 экспрессия обнаруживается в окружении NEB. Предыдущее сообщение о функции NeuroD во время развития легких подтвердило интимную связь между нейроэндокринным компартментом и развтием дистальных частей легких (Neptune et al., 2008). В этом контексте, и Lfng и Jagged1 могут прекрасно функционировать внутри NEB ниши и посылать сигналы для собственно морфогенеза дистальных частей легких.
Figure 6. Model for roles of Jagged1 in airway epithelial cell differentiation. A: During prenatal lung development, neuroendocrine (NE) versus Non-NE cell fate determination in the proximal airway is controlled by Notch signaling. In this context, both Jagged1 in cells flanking the NEB and Dll1 in PNECs may activate Notch in SPNC cells to prevent them from adopting NE fate. B: The cell fate decision between Clara and ciliated cells is mediated by Jagged1-dependent lateral inhibition, whereby Jagged1, expressed in ciliated cells, activates Notch in neighboring cells to suppress ciliated fate and promote Clara cell differentiation. C: In postnatal airways, Jagged1-mediated Notch signaling in Clara cells restricts goblet cell differentiation through Hes5. See the text for details.
В постнатальных лёгких передача сигналов Notch, как было установлено, предупреждает метаплазию слизистой благодаря bHLH транскрипционному репрессору Hes5 (Tsao et al., 2011). Мы наблюдали повышенные количества бокаловидных (goblet) клеток во взрослых Jag1cKO легких, указывающие, что Jagged1 вносит вклад в супрессию судьбы бокаловидных клеток и продукцию слизи. Было бы интересно установить, действует ли передача сигналов Jagged1/Notch, чтобы супрессировать трансдифференцировку у взрослых или она контролирует спецификацию судеб легких только посредством латерального ингибирования. Интересно, что делеция Jagged1 вызывает снижение экспрессии Dll1, а также двух генов мишеней для Notch, Hes1 и Hes5, во взрослой легочной ткани (Fig. 3D). Подавление генов пути notch, особенно Dll1 и Hes5, как сообщалось ранее, в эпителии воздушных путей человека ассоциированно с курением и chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Tilley et al., 2009). Наши результаты подтверждают мнение, что передача сигналов Notch может активно поддерживать баланс типов клеток, выстилающих проводящие воздушные пути, чтобы предупредить COPD у взрослых.
|