Посещений:
ФИБРОЗ

Роль αv интегрина

Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs.
N. C. Henderson, T. D. Arnold, Y. Katamura, M. M. Giacomini, J. D. Rodriguez, J. H. McCarty, A. Pellicoro, E. Raschperger, C. Betsholtz, P. G. Ruminski, D. W. Griggs, M. J. Prinsen, J. J. Maher, J. P. Iredale, A. Lacy-Hulbert, R. H. Adams, D. Sheppard
Nature Medicine 19, 1617–1624 (2013)






Рисунки к статье

B. Hinz, It has to be the αv: Myofibroblast integrins activate latent TGF-β1. Nat. Med. 19, 1567–1568 (2013).
Чрезмерное отложение коллагена внеклеточного матрикса с помощью миофибробластов в процессе т.наз. фиброза может нарушать функцию органа. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) является цитокином, который способствует фиброзу, а латентная форма TGF-β1 может быть активирована интегринами, трансмембранными рецепторами для белков внеклеточногго матрикса, на поверхности миофибробластов. Печеночные звездчатые клетки, как полагают, дают фибробласты в печени, и Henderson et al. (see also Hinz) установили, что гены печеночных звездчатых клеток могут быть удалены при использовании Cre recombinase под контролем промотора Pdgfrb (который кодирует platelet-derived growth factor receptor β). Itgavflox/flox;Pdgfrb-Cre мыши были дефицитны αv интегрину в печеночных звездчатых клетках (Itgav кодирует αvintegrin) и оказались защищенными от химической индукции фиброза печени. Будучи активированными в культуре печеночные звездчатые клетки, лишенные αv integrin, обнаруживают пониженную экспрессию генов, кодирующих, кодирующих белки внеклеточного матрикса (эффект, который сходен с тем, что возникает при использовании антител, блокирующих αv integrin в клетках дикого типа), снижение секреции TGF-β1 и снижение активации TGF-β1 эффектора (транскрипционного фактора Smad4) по сравнению с контрольными клетками. Itgavflox/flox;Pdgfrb-Cre мыши были также дефицитны по αv integrin в миофибробластах легких и почек и были защищены от химически индуцируемого лёгочного фиброза и хирургически вызываемого фиброза почек. CWHM 12, но не его R enantiomer CWHM 96, блокирует связывание лиганда с αv integrin in vitro. Применение CWHM 12, но не CWHM 96, уменьшало фиброз печени, будучи примененным к мышам дикого типа перед индукцией у них фиброза и также снижало прогрессирование фиброза печени и легких, при использовании у мышей после развития фиброза. Т.о., низкомолекулярные ингибиторы αv integrin могут использоваться для предупреждения или подавления прогрессирования фиброза.



Figure 6: Blockade of αv integrins by a small molecule (CWHM 12) attenuates liver and lung fibrosis.