Tissue "origami" builds gut villi. Expansion of the growing epithelium in the small intestine of vertebrates against layers of muscle in the mesenchyme (A) leads to buckling and the progressive emergence of patterned fingerlike structures known as villi (B) [after (7)]. A similar buckling mechanism is thought to account for the appearance of textures in a variety of layered tissues from (0 the folds in the mucosal lining of the bronchioles in lung to (D) the convoluted structures of the cerebral cortex in large mammals.

На стр. 212 данного номера, Shyer et al. (5) комбинируют анализ in vitro тканевых эксплантов с разработкой биофизической модельной схемы, чтобы показать, что чрезвычайно сложный процесс спецификации кишечных ворсинок может быть объяснен просто с помощью действия механических связей.

У позвоночных пищеварительный тракт возникает из примитивной кишечной трубки (4). По мере созревания кишки передняя, средняя и задняя кишка становятся морфологически различающимися прежде дифференцировки с специализированные первичные органы: передняя кишка (лотка, пищевод и желудок) ответственна за приём пищи и инициацию переваривания, тогда как средняя кишка (тонкий кишечник) представляет собой основное место переваривания и абсорбции питательных веществ, а задняя кишка (толстый кишечник) всасывает воду и изгоняет отходы. Для выполнения этих функций эпителий кишечника принимает определенную морфологию своего просвета (5). В частности максимизируется абсорбтивная область эпителия, слизистая тонкого кишечника ремоделируется в замысловатый набор пальцеобразных или листообразных выпячиваний, известных как ворсинки, которые выступают в просвет. В основании ворсинок находятся маленькие железы, известные как крипты Либеркюна, формирующие инвагинации, которые открыты в просвет и предоставляют условия для ниш стволовых клеток, которые поддерживают быстрый оборот эпителия (6).

Для большинства организмов, морфология тонкого кишечника не специфицируется непосредственно под действием генетически детерминированных онтогенетических программ, а вместо этого возникает вследствие морфологических альтераций (5, 7). Это ступенчато-образное продвижение вперед отчетливо видимо у кур: в раннем развитии тонкий кишечник представлен гладким цилиндром из мезенхимы, поддерживаемый наружным слоем мезотелия и внутренним слоем эпителия (see the figure, panel A). Эпителий увеличивается за счёт клеточных делений, а мезенхима дифференцируется, чтобы сформировать слой циркулярно расположенных гладких мышц, развиваются регулярные построения "previllous" гребне-подобных структур вдоль всей длины кишки. Позднее появляются два дополнительных слоя продольных гладких мышц, по-видимому, последовательно на каждой из строн циркулярных мышц, это сначала сопровождается переходом гребней в паттерн укладки ёлочкой из зигзагов (see the figure, panel B) и затем ведет к появлению ворсинок. Наконец, позднее в развитии формируются крипты вследствие спецификации родоначальников в основании ворсинок, которые образуют инвагинации в подслизитую оболочку.

Проедыдущие исследования высказывали предположения, что механические факторы могут управлять морфогенезом в кишечнике (5, 7, 8). Однако оставался открытым вопрос, происходит ли формирование паттерна "пассивно" из-за осуществления механических стрессов, накладываемых на выпячивания эпителия мышечным слоем, или это происходит в результате активных сокращений индивидуальных клеток. Используя комбинацию методов in vitro, Shyer et al. показали, что появление структур будущих ворсинок (previllous) у эмбрионов кур базируется на механических ограничениях, накладываемых дифференцировкой мышц. Также было продемонстрировано, что отделение мышечного слоя от внутренней мезенхимы и эпителия ингибирует образование гребне-подобных структур in vitro, они показали, что формирование паттерна может быть восстановлено просто с помощью ограничения экспансии по окружности свободной от мышц кишки с исползованием пористой шелковой трубки. Сходным образом, они показали, что последующие прогибы ("buckling") гребней могут быть устранены за счет химического ингибирования первого раунда дифференцировки продольных мышц, тогда как ингибирование второго раунда предупреждало превращение зигзагообразного паттерна в ворсинки.

Для дальнейшего выяснения динамики процесса ремоделирования , Shyer et al. разработали минимальную биофизическую модельную схему, базируясь только на минимизации потенциальной энергии деформации многослойной структуры, воздействуя на растущую ткань геометрически сдавливающим эластическим материалом. С помощью этой схемы, они обеспечивали количественную основу для возникновения и определения шкалы последствий альтераций и посредством регулировки конструктивных параметров, объяснили разные ранги структур ворсинокЮ наблюдаемых у разных организмов от Xenopus и рыбок данио до змей и мышей.

Многочисленные исследования подыеркнули важность дифференциального роста и механических стрессов в создании морфологии у многоклеточных организмов и в тканях (9-11). Формирование паттерна воздушных путей (72), артерий (75), ктожи (74) и головного мозга (75) ассоциировано у всех с buckling-подобными нестабильностями, создаваемыми с помощью механических сил, действующими на растущую ткань (see the figure, panels С and D). Данное исследование предоставляет впервые подтверждение на экспериментальной основе механики, не только вносящей вклад, но и также управляющей формированием паттерна эпителия кишечника.

В свете этой работы естественно возникает вопрос, является ли финальная стадия формирования паттерна кишечника, инвагинаций крипт, также объяснена с помощью механических сил. Однако удивительная способность индивидуальных кишечных стволовых клеток воссоздавать организованные подобные криптам структуры in vitro, в отсутствие подлежащей мезенхимы (16), подчеркивает отличие механизма, где регуляция транскрипции и межклеточных взаимодействий в сговоре с механическими сигналами, чтобы создавать стереотипическую клеточную организацию. В постгеномную эру предается анафеме заявление о "механизме" без указания на взаимоедйствия генов и генных продуктов. Данное исследование является поучительным в том, что без получения информации о субклеточных процессах, оно обеспечивает объективное механистическое понимание, предоставляющее объяснение возникновения паттерна и предоставляет новую информацию.

1. С. T. L. Wolpert, Principles of Development (Oxford Univ. Press, Oxford, 4th ed„ 2011).

2. C.-P. Heisenberg, Y. Bellaiche, Cell 153, 948 (2013).

3. A. E. Shyer et al., Science 342, 212 (2013).

4. A. M. Zorn, J. M. Wells, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 25, 221 (2009).

5. W. A. Hilton, Am. ]. Physiol. 1, 459 (1902).

6. H. Clevers, Cell 154, 274 (2013).

7. A.). Coulombre,). L. Coulombre, ]. Embryo!. Exp. Mor-phol. 6, 403 (1958).'

8. D. R. BurgessJ. Embryol. Exp. Morphol. 34, 723 (1975).

9. D. W. Thompson, On Growth and Form (Cambridge Univ. Press, Cambridge, 1942).

10. L. A. Taber, Appl. Mech. Rev. 48, 487 (1995).

11. ). Dervaux, M. Ben Amar, ]. Mech. Phys. Solids 59, 538 (2011).

12. R. K. Lambert et al.. ]. Appl. Physiol. 77,1206 (1994).

13. A. Goriely, R. Vandiver, IMA]. Appl. Math. 75, 549 (2010).

14. M. Kucken, A. C. Newell,;. Theor. Biol. 235, 71 (2005).

15. D. P. Richman et al., Science 189,18 (1975).

16. T. Sato, H. Clevers, Science 340,1190 (2013).