Посещений:
ПЕРЕДАЧА СИГНАЛОВ ГЛЮКАГОНА

Роль гипотялямуса

Hypothalamic glucagon signaling inhibits hepatic glucose production.
P. I. Mighiu, J. T. Y. Yue, B. M. Filippi, M. A. Abraham, M. Chari, C. K. L. Lam, C. S. Yang, N. R. Christian, M. J. Charron, T. K. T. Lam
Nat. Med. 19, 766–772 (2013)

Глюкагон, высвобождаемый панкреатическими alpha клетками, увеличивает продукцию глюкозы печенью за счет активации её рецептора, G protein-coupled receptor (GPCR), который стимулирует protein kinase A (PKA) в печени. В нормальных условиях это увеличение продукции печенью глюкозы не является постоянным, даже если глюкагон плазмы искусственно поддерживается на высоких концентрациях. Однако, хроническая hyperglucagonemia способствует гипергликемии в условиях диабета. Поскольку glucagon соединяется с сайтами в гипоталямусе, то Mighiu et al. (see also Edgerton and Cherrington) исследовали роль гипоталямуса в действии глюкагона. Рецепторы глюкагона обнаружены в mediobasal hypothalamus (MBH) с помощью иммуноблоттинга и и иммуногистохимии. Воздействие глюкагоном на MBH крыс повышало скорость infusion глюкозы (измеряемую по потреблению глюкозы тканями) и снижало продукцию глюкозы печенью при euglycemic clamp условиях, что измерялось по чувствительности к инсулину, и увеличивало толерантность глюкозы в nonclamp условиях. Способность воздействия glucagon на MBH, чтобы увеличивать скорость infusion глюкозы и снижать продукцию глюкозы печенью ослабляется воздействием на MBH антителами, направленными против рецепторов глюкагона, или воздействием антагониста глюкагонового рецептора. Супрессирование продукции печенью глюкозы с помощью введения glucagonв MBH нуждается в активности PKA в MBH и печеночной вагусной иннервации. Когда концентрации инсулина и глюкозы удерживаются на постоянном уровне, то внутривенные инъекции глюкагона вызывают центральную hyperglucagonemia, временно увеличивающую продукцию глюкозы печенью, увеличение, было длительным, если вводился антагонист glucagon рецептора в MBH. Когда антагонист glucagon рецептора или ингибитор PKA вводился в MBH, то внутривенные инъекции глюкагона запускали более высокое увеличение концентраций глюкозы в плазме и не увеличивало активности PKA в MBH по сравнению с реакцией животных, которым вводили раствор соли. Более того, внутривенные инъекции glucagon крысам, находящимся на диете, богатой жирами, увеличивали концентрации глюкозы в плазме в большей степени, чем у крыс на нормальной диете, а введение glucagon в MBH таких крыс в условиях euglycemic clamp, было неспособно увеличивать скорость infusion глюкозы, снижая продукцию глюкозы печенью или активируя PKA в MBH. Когда glucagon связан с рецепторами в печени увеличивается продукция печеночной глюкозы, связывание глюкагона с рецепторами в гипоталямусе действует, чтобы ограничивать повышение продукции глюкозы печенью, сигнальный путь, который может быть разрушен при диете, богатой жиром.

D. S. Edgerton, A. D. Cherrington, Glucagon’s yin and yang effects on hepatic glucose production. Nat. Med. 19, 674-675 (2013).