Межклеточные коммуникации являются квинтесенцией признаков многоклеточных организмов и поэтому находятся под существенными эволюционными ограничениями. Ключевые пути передачи сигналов, включая Wnt, TGF-β, Hedgehog и Notch, уже присутствовали у последнего общего предшественника всех живущих животных с билатеральной симметрией (Richards and Degnan,2009). Соотв. вариации и перидислокация этих сигнальных путей, скорее всего, обеспечивает эволюцию новых свойств, таких как форма клюва Darwin's зяблика (Abzhanov et al.,2004) и приобретение бабочками глазо-подобных пятен (Keys et al.,1999).

Здесь мы продемонстрировали, что эпителиальный β-catenin координирует экспрессию некоторых критических сигнальных молекул, необходимых для развития челюстей позвоночных. Мы установили, что высокие уровни эпителиального β-catenin поддерживают развитие нижней челюсти, так как вызывают молекулярное репрограммирование мезенхимных клеток из максиллярной в мандибулярно-подобную судьбу. Делеция эпителиального β-catenin ведет к тяжелому укорочению или отсутствию вентральных происходящих из mdPA1 скелетных структур, особенно dentary кости, тогда как стабилизация эпителиального β-catenin усиливает формирование dentary кости (Figs. 3, 4). Эти наблюдения подтверждают, что активности эпителиального β-catenin обнаруживают градиентные эффекты, контролирующие формирование дорсо-вентрального паттерна PA1 и образование челюстных костей. Поскольку эпителиальный β-catenin важен для формирования нижней челюсти, то ослабление его активности на более поздних стадиях, по-видимому, является предварительным условием для нормального развития верхней челюсти. Эти неожиданные находки продемонстрировали, что эпителиальный β-catenin обладает асимметричными функциями во время развития челюстей: высокие уровни способствуют формированию нижней челюсти, тогда как низкие уровни необходимы для развития верхней челюсти. Изменения уровней передачи сигналов Wnt/β-catenin оказали воздействие на эволюционные адаптации и вариации видо-специфичного строения лица (Brugmann et al.,2007; Mallarino et al.,2011). Наше исследование подтвердило гипотезу, что изменения передачи сигналов Wnt/β-catenin участвовало в эволюции челюстей позвоночных.

Разные аспекты функций эпителиального β-catenin в черепно-лицевом развитии на ранних стадиях онтогенеза были описаны ранее с использованием сходной генетической стратегии, но с др. Cre-экспрессирующими линями мышей. Wang et al. использовали Foxg1-Cre knockin линии, которые активируются в передней части нервного гребня, нервном эпителии и соседней фронтальной носовой эктодерме на ст. E8.75 (Wang et al.,2011b). В противоположность нашим находкам, LOF β-catenin мутанты с использованием Foxg1-Cre линии приводили к врожденной агенезии максиллярных структур, происходящих из mxBA1, в результате дефекта передней части нервного гребня на ранних стадиях развития (Wang et al.,2011b). Williams с сотр. использовали трансгенную линию, которая, по-видимому, имела даже более раннюю и более широкую активность Cre, включая фронтальную носовую эктодерму и фарингеальную эктодерму на ст. E8.5 (Reid et al.,2011). LOF в их исследовании приводил к агенезии как mxPA1, так и mdPA1, а GOF приводил к летальному фенотипу. В отличие от этих Cre линий, линия Pitx1/Cre, использованная в нашем исследовании ограничивала свое действие эпителием фарингеальных дуг, но не затрагивала фронтального носового эпителия. Более того, Pitx1/Cre трансген имел более познее начало активности Cre на ст. E9.0 (Olson et al.,2006). Уникальные пространственно-временные свойства линии Pitx1/Cre позволили нам открыть ранее неизвестную асимметричную функцию эпителиального β-catenin во время формирования паттерна с труктур верхней и нижней челюстей. Итак, эти исследования подтвердили, что развитие нижней челюсти зависит от постоянной активности эпителиального β-catenin, тогда как более раняя по времени активация и более позднее ослабление эпителиального β-catenin необходимо для нормального развития верхней челюсти.

Наше исследование показало, что эпителиальный β-catenin контролирует экспрессию или непосредственно или косвенно, др. эпителиальные сигнальные молекулы, включая Fgf8, Bmp4, Shh, Wnt5a и Edn1 (Figs. 5, 8). Согласованные изменения этих эпителиальных сигналов, скорее всего, ответственны за пролиферацию и жизнеспособность мезенхимных клеток. Фенотипы мезенхимных клеток могут также влиять на поведение эпителиальных клеток (Sheehy et al.,2010). В соответствии с мнением, что эпителиальный β-catenin может участвовать в спецификации PA1, небольшой порции дистальной части mxPA1 мезенхимы у β-cat^eGOF мутантов, можно предположить mdPA1-подобные молекулярные особенности, включая экспрессию Dlx5 и Hand2 генов (Beverdam et al.,2002; Depew et al.,2002; Sato et al.,2008; Fig. 7H,I). Недавнее исследование показало, что Notch противодействует активности β-catenin внутри клеток (Sanders et al.,2009), ичто передача сигналов Notch способствует детерминации качественных особенностей PAs (Zuniga et al.,2010). Итак, эти находки подтверждают, что генетические модификации передачи сигналов Wnt/β-catenin могут участвовать в развертывании локальных эпителиальных сигналов, а также в видо-специфичном формировании паттерна челюстей позвоночных.