Нервная пластинка формируется вдоль своей передне-задней оси в виде определенной области, которая затем развивается в разные части ЦНС. На ранних ступенях нервного развития сигнальные центры индуцируют нервную пластинку, чьи клетки приобретают широкие переднюю и заднюю судьбы (Wilson and Houart, 2004; Stern, 2006; Levine and Brivanlou, 2007). В последствии возникают новые сигнальные центры для дальнейшего подразделения передней части нервной пластинки на отдельные области головного мозга. Два таких сигнальных центра секретируют сходные факторы несмотря на их разное расположение. Во-первых, на границе между средним и задним мозгом в перешейке, который действует как сигнальный центр со своим передним доменом, секретирующим WNT1 и своим задним доменом, секретирующим FGFs (Sato et al., 2004; Zervas et al., 2005). Во-вторых, в области переднего мозга гребень между нервной пластинкой и эктодермой, который д. формировать срединную линию, разделяющую полушария телэнцефалона возникает в качестве сигнального центра, его наиболее передне-медиальный домен, секретирующий FGFs и его наиболее задне-латеральный домен, секретирующий WNTs (Wilson and Rubenstein, 2000; Monuki and Walsh, 2001; Zaki et al., 2003; Hebert and Fishell, 2008). Несмотря на молекулярное сходство между сигнальными центрами переднего мозга и границы между средним и задним мозгом, они индуцируют заметно отличающиеся структуры головного мозга.

FGFs выполняют сходные роли в начале развития телэнцефалона и среднего-заднего мозга. Для телэнцефалона FGFs индуцируют клетки с телэнцефалической судьбой, поддерживают жизнеспособность клеток предшественников телэнцефалона и формируют паттерн телэнцефалона (Mason, 2007; Hebert and Fishell, 2008). Сходным образом, в области между средним и задним мозгом FGFs индуцируют клетки с судьбами мозжечка и среднего мозга, поддерживают клетки предшественники для этих областей головного мозга и формируют паттерн этих структур (Sato et al., 2004; Zervas et al., 2005). Как FGFs способствуют формированию конечного мозга в одном случае и развитию среднего-заднего мозга в др. случае, неизвестно.

Передача сигналов WNT также играет критическую роль в раннем развитии как конечного мозга, так и области среднего-заднего мозга. На границе между средним и задним мозгом Wnt1 поддерживает экспрессию Fgf8 и vice versa, а потеря любого из них ведет к элиминации мозжечка и среднего мозга благодаря клеточной гибели предшественников (Sato et al., 2004; Zervas et al., 2005). В передней части нервной пластинки, перед индукцией конечного мозга, каноническая передача сигналов WNT должна быть низкой или отсутствовать, чтобы экспрессировались FGFs и чтобы сформировался конечный мозг (Houart et al., 2002). Как только индуцируется конечный мозг становится необходимой передача сигналов WNT, чтобы поддерживать передачу сигналов FGF и, следовательно, жизнеспособность передней части нервной пластинки (Paek et al., 2009, 2011; Wang et al., 2011). На этой стадии генетически увеличивается уровень канонической передачи сигналов WNT за счет экспрессии стабилизированной формы β-catenin, медиатора передачи сигналов WNT, приводя к аномальной широкой экспрессии и передаче сигналов FGF (Paek et al., 2011; Wang et al., 2011). Изучали эффект увеличения β-catenin и FGFs на судьбу предшественников передней части нервной пластинки. Было установлено, что увеличение уровней β-catenin в передней части нервной пластинки, которое увеличивало передачу сигналов FGF, способствует возникновению характеристик среднего-заднего мозга за счет телэнцефалических характеристик.

Полученные результаты вместе с предыдущими демонстрируют, что усиление передачи сигналов WNT в передней части нервной пластинки увеличивает экспрессию FGF, указывая тем самым, что уровни передачи сигналов WNT и FGF регулируют выбор судеб между конечным мозгом и средним-задним мозгом.

Therefore, the change of fate that we observe in the Foxg1+/Cre;Ctnnb1+/?ex3 mutants from telencephalic to more mid-hindbrain-like suggests that what is important in distinguishing the outcome of WNT and FGF signaling at the mid-hindbrain boundary region versus the telencephalon is the level of WNT signaling. However, in both locations normal levels of WNT signaling are necessary to maintain FGF signaling and increased WNT signaling is sufficient to promote increased FGF signaling (Fig. 3E; Lee et al., 1997; Paek et al., 2011; Wang et al., 2011). Therefore it is also possible that higher levels of FGF signaling, or the combination of higher FGF and WNT signaling, promotes mid-hindbrain rather than telencephalic fates (Fig. 3F). In support of a role for FGFs, ectopic En1, En2, and Cnpy1 expression is strongest in the anterior ventral-medial area of the mutant closest to the highest levels of FGF expression (Figs. 2A–F, 3E). From the data presented here, it is not possible to distinguish between these possibilities. To do so would require elevating WNT signaling while keeping the level of FGF signaling constant, and vice versa, which may be technically difficult due to the cross-regulatory nature of these signaling pathways. Interestingly, and consistent with our data, loss of Apc, which leads to increased WNT/?-catenin signaling, at slightly later stages of neocortical development also leads to the ectopic expression of more posterior dorsal markers including midbrain ones (Ivaniutsin et al., 2009).