Было установлено, что Sox11 и Sox4 обладают уникальными паттернами экспрессии во время развития сетчатки и что пертурбации паттерна экспрессии или Sox11 или Sox4 нарушают дифференцировку субнаборов ретинальных клеток не влияя на пролиферативную активность клеток ретинальных предшественников. Следовательно, нарушения дифференцировки, по-видимому, вызываются непосредственными эффектами Sox11 и Sox4 на выбор судьбы ретинальных клеток скорее, чем вторичными эффектами, возникающими в результате нарушений времени выхода из клеточного цикла. В гиппокампах взрослых мышей устранение Sox4/Sox11 снижает генерацию клеток, экспрессирующих специфичные для нейронов белки, без существенных изменений в пролиферации (Mu et al., 2012). Однако, имеющиеся доказательства показывают участие Sox11 в mantle cell lymphoma (Sander, 2011), а недавно и участие Sox4 в раках легких (Castillo et al., 2012), подтверждая тем самым, что Sox11 и Sox4 по-разному участвуют в пролиферации в ЦНС и в др. тканях.

Sox11 и Sox4 обнаруживают удивительные особенности в HMG box ДНК-связывании, а C-терминальные транс-активационные домены и их законсервированные молекулярные свойства были описаны ранее (Dy et al., 2008). Наши результаты демонстрируют, что Sox11 и Sox4 оказывают почти идентичные эффекты на поведение клеток ретинальных предшественников, когда они экспрессируются избыточно. Следовательно, восстановление нормального фенотипа Sox11-KO сетчатки после рождения может быть объяснено компенсаторными эффектами Sox4, который начинает экспрессироваться приблизительно на ст. E18.

Т.к. Sox11 известен как транскрипционный активатор, то мы попытались идентифицировать мишени для Sox11 в сетчатке. βIII-tubulin является одной из них, чья экспрессия, как было установлено, индуцируется с помощью эктопической экспрессии Sox11 или Sox4 в сетчатке. Инициация экспрессии βIII-tubulin и Ngn2 совпадет в сетчатке мышей и отсутствуют ретинальные дифференцирующиеся нейроны до начала экспрессии Ngn2 and βIII-tubulin (Hufnagel et al., 2010). Следовательно, βIII-tubulin является маркером начала нейрогенеза в сетчатке; однако, насколько известно, нет сообщений, подтверждающих, что βIII-tubulin действует как главный регулятор инициации нейрогенеза. Следовательно, βIII-tubulin однако не дает клеткам ретинальных предшественников сигнала к началу дифференцировки. Недавно, Fezf2 и BDNF были определены как мишеня для Sox11 в коре и ганглиях дорсальных корешков, соотв. (Salerno et al., 2012; Shim et al., 2012). Наши данные по микромассивам Sox11-KO сетчатки показали скорее усиление экспрессии Fezf2 и BDNF (data not shown), указывающее на специфичную для типов клеток активации генов с помощью Sox11.

Сравнительный анализ микромассивов Sox11-KO и дикого типа сетчатки выявил глобальные транскрипционные эффекты как следствие потери функции Sox11. Однако, эксперименты по избыточной экспрессии определили только βIII-tubulin в качестве возможного гена мишени для Sox11 и Sox4. Поэтому мы предположили, что Sox11 может помогать клеткам приобретать компетентность к стадио-специфичной дифференцировке скорее, чем непосредственно активировать транскрипцию генов, которые очень важны для дифференцировки сетчатки. Наши находки, что ацетилирование гистонов некоторых генов меняется в Sox11-KO сетчатке, подтверждают эту гипотезу. Базируясь только на этих результатах, мы не можем приписать фенотипу при избыточной функции изменениям в эпигенетическом статусе генов. Мы подозреваем, что ряд генов эпигенетически регулируется с помощью Sox11, но почему они регулируются избирательно, ещё предстоит выяснить. Недавняя работа (Bergsland et al., 2011) показала последовательные роли Sox3 и Sox11 в развитии нейрального клона и и предложила модель, что бивалентные модификации гистонов специфических генов устанавливаются с помощью последовательного связывания Sox белков в генах мишенях. Мы теперь пытаемся определить молекулярные механизмы, с помощью которых Sox11 и Sox4 регулируют эпигенетический статус в сетчатке.

Наблюдается строгая супрессия дифференцировки Muller глии с помощью Sox11 aи Sox4. Передача сигналов Notch, как известно, способствует дифференцировке клона Muller глии в сетчатке (Furukawa et al., 1997; Hojo et al., 2000), но наши результаты показывают, что Sox11 и Sox4 могут не прямо супрессировать Notch. Вместо этого они могут супрессировать экспрессию генов, которые играют роли, важные для дифференцировки глии. Недавно описаны результаты тщательного анализа паттернов экспрессии в очищенных клонах Muller глии с P0 по P21 (Nelson et al., 2011). Мы выбрали несколько генов из результатов анализа микромассивов и исследовали их экспрессию в клетках сетчатки с избыточной экспрессией Sox11- или Sox4 с помощью qPCR и в Sox11-KO сетчатке с использованием микромассивов. Мы идентифицировали несколько генов, которые усиливают или снижают свою активность в Sox11-KO сетчатке; но в клетках с избыточной экспрессией Sox только экспрессия Bmpr1a оказывалась усиленной (data not shown). Роль передачи сигналов BMP в дифференцировке Muller глии млекопитающих была описана у эмбрионов кур (Huillard et al., 2005), и теперь мы проясняем участие передачи сигналов BMP в дифференцировке Muller глии в связи с Sox11.

Принудительная активации передачи сигналов Notch, как было установлено, супрессирует спецификацию судьбы фоторецепторов колбочек (Jadhav et al., 2006; Riesenberg et al., 2009; Yaron et al., 2006). Однако, как обсуждалось выше прямая супрессия передачи сигналов Notch с помощью Sox11 или Sox4 вряд ли возможна. Мы исследовали, могут ли Sox11 и Sox4 индуцировать экспрессию с клоном колбочек и клоном фоторецепторов связанных генов, таких как Nrl, Otx2 и TR2 (Thrb2 - Mouse Genome Informatics), но не наблюдали индукции в сетчатке на ст. E17 при избыточной экспрессии Sox11 или Sox4 (data not shown).