Взрослые кардиомиоциты неспособны пролиферировать, но на ростовые факторы и гормоны они отвечают увеличением размеров клеток, ведущему к гипертрофии. Генетическое репрограмирование, которое вызывает ре-индукцию фетальных генов, характеризует гипертрофированные миоциты. Многие сигнальные пути вовлечены в передачу гипертрофирующих стимулов в ядро. Это и калмодулин киназный путь, и кальцийнейриновый путь, и МАРК путь, которые конвергируют на субнаборе транскрипционных факторов. ANF response elements для стимуляции эндотелина картированы примыкающими к GATA и SRE сайтам, присутствующих в проксимальной части промотора. GATA-4 и SRF кооперативно активируют ANF и др. индуцирующие гипертрофию кардиальные промоторы, включая промоторы α скелетного актина и тяжелой цепи α миозина. Установлено, что SRF физически взаимодействует с GATA факторами, формируя стабильный четветичный комплекс, который усиливается после стимуляции endothelin-1.

Нарушения адренэргической сигнализации при сердечно-сосудистых заболеваниях )
(Koch et al, 2000)

    Когда развивается недостаточность сердца компенсаторные механизмы начинают поддерживать cardiac output и systemic кровяное давление. Одним из таких механизмов использует симпатическую нервную систему, которая увеличивает отток (outflow) из миокарда норэпинефрина чтобы стимулировать контрактильность. Это увеличение в противоположность может приводить к десенсибилизации β-AR. Обнаружено снижение в сердце плотности β-AR при сердечном приступе у человека. При этом оставшиеся рецепторы выглядели десенсибилизированными. Было показано, что β₁ARs селективно редуцируются, хотя β₂AR не изменены при сердечной недостаточности. При этом уровень βARK1 существенно повышен. Кроме того повышен уровень Gαi. Потеря β₁ARs является критической т.к. вызывает увеличение % β₂ARs и α₁ARs, которые могут нарушать функцию сердца.
     Ишемическая болезнь характеризуется нарушением передачи сигналов AR. При хронической ишемии эти нарушения отражают те, что обнаружиыаются при хронической сердечной недостаточности., включая повышение уровня Gα и βARK1. При ишемии и недостаточности сердца наблюдается гипертрофия миокарда в ответ на перегрузки и средней степени гепертензия. &alpha₁-AR сигналы м. б. важны для миокардиальной гипертрофии, которя является критическим адаптивным ответом практически на любое повреждение миокарда. Гипертрофия может вести к дисфункции контракции миоцитов в ишемическом сердце, которая перерастает в сердечную недостаточность. Недавно обнаружена активация Gαq/PLC пути в пограничной зоне инфаркта миокарда.
    Трансгенные и нокаутные мыши служат хорошими моделями для изучения регуляции сердечно-сосудистой системы. Генетические манипуляции с сигнальной системой адренэргических рецепторов в сердце, включая ее регуляцию с помощью десенсибилизирующих киназ, проливают свет на этот путь передачи сигналов в регуляции сердечных сокращений. Одним из главных достижений, подтвержденным несколькими мышиными моделями, является то, что in vivo сократимость м.б. улучшена за счет изменений передачи сигналов адренэргических рецепторов в миокарде. Открывается новый терапевтический подход для улучшения функции при сердечной недостаточности.

Передача сигналов через адренэргические рецепторы в мышинных моделях сердечно-сосудистых заболеваний

    Роль βARK1 в миокардиальной гипертрофии

    С G белком купированные рецепторы являются критическими для инициации миокардиальной гипертрофии и передача сигналов через Gq играет облигаторную роль в инициации вентрикулярной гипертрофии в ответ на давление перегрузок. У мышей при этом отмечается заметная десенсибилизация β-AR, ассоциированная с 3-кратным увеличением активности βARK1 в миокарде. Установлено, что кардиальная дисфункция является, по-видимому, вторичной по отношению к гипертрофии и является результатом повышения уровня βARK1 . Получены модельные мыши с индуцируемой экспрессие βARKct , которая способна нормализовать βARK1 реактивность (responsiveness) при индуцированной вентрикулярной гипертрофии.
    Интересно, что уровень βARK1 не увеличен при гипертрофии, вызванной избыточной экспрессией p21^ras.
    Хронические инфузии или β-AR агониста isoproterenol или α₁-AR агониста phenylephrine взывали увеличение сердечной массы, но лишь изопротеренол вызывал двукратное увеличение &betaARK1 в миокарде. Таким образом, если симпатическая нервная система участвует в увеличении экспрессии βARK1, то это осуществляется посредством β-ARs, а не посредством &alpha₁ARs. Т.к. изопротеренол, действуя через β-ARs, может индуцировать &betaARK1, то хроническая β-блокада , включая хроническое применение carvedilol, нового β-AR антогониста, успешно применяется при лечениеи сердечной недостаочности у человека.

Терапия

     Миокардиальная экспрессия βARKct и обусловленное этим ингибирование β-ARК устраняет кардимиопатию и сердечную недостаточность у модельных мышей.

    Мыши, гомозиготные по нокаутному гену muscle lim protein (MLP) имеют кардиомиопатию с характерными признаками кардиомиопатии человека, включая гипертрофию, дилятацию и потерю β-адренэргического ионотропного резерва. У них также как и при сердечной неостаточности у человека наблюдается β-AR отсоединение (uncoupling) и усиление экспрессии β-ARК1. Избыточная экспрессия β₂-AR не нормализовала сердечную недостаточность у этих мышей. При экспрессии же β-ARКct у этих мышей восстанавливалась нормальная β-AR функция. Это связано с ингибирование десенсибилизации эндогенными β₁-AR. Напротив избыточная экспрессия β₂-AR вызывала заметное стимулирование β-AR.
    Так как β-ARКct действует путем ингибирования G_βγ-&betaARK1 взаимодействия, то возможно, что ингибирование других G_βγ-зависимых процессов в миоцитах может отвечать за экстраординарное восстановление сердечной недостаточности. Возможно, что G_βγ-зависимая активация МАР киназы может играть роль в возникновении сердечной недостаточности и что возможно βARKct ингибирует ее. Однако установлено, что βARKct ингибирует повышенную активность βARK1 (первичный эффект).
    Другая мышиная модель гипертрофии Gαq с деперссией β-AR функции не обнаруживала реакции на β-ARКct.Однако 30-кратная избыточность экспрессии &beta₂-AR у этих мышей устраняла гипертрофию и восстанавливала основные функции желудочков. Снижалась экспрессия маркеров гипертрофии ANF и скелетного α-актина. Недавно у человека выявлен полиморфизм β₂-AR гена, который обнаруживает дисфункцию связывания β₂-AR с Gs, что отрицательно сказывается на исходе и прогнозе у пациентов с congestive сердечной недостатчоностью. Всё вместе указывает на то, что генетическое добаление β₂-AR в миокард, по крайней мере в этой популяции страдающих, может представлять новую терапевтичскую стратегию.

    У человека кардиомегалия возникает твкже за счет увеличения вентрикулярной массы вторично в связи с избытком катехоламина, обусловливаемого феохромоцитомой (Northfield, 1967).

У трансгенных эмбрионов мыши трансген(промотор сердечной изоформы α тяжелой цепи миозина-фактор роста нервов (α-МНС-NGF)) ведет к избыточной экспрессии NGF трансгена на стадии Е12 в сердце, что в свою очередь ведет увеличению симпатической иннервации и кардимегалии. Кардиомегалия возникает за счет увеличения вентрикулярной массы и увеличения основания сердца. Увеличение вентрикулярной массы наблюдается у животных при даче им субгипертензивных доз катехоламинов. У трансгенных мышей общее количество катехоламинов в сердце существенно увеличивается и это ведет ко вторичной симпатической гипериннервации сердца и гипертрофии сердца.

     Увеличение основания сердца у трансгенных мышей обусловлено присутствием эктопических клеток. Эти клетки предоминируют в атриальных придатках и в меньшей степени в атриовентрикулярной борозде и вдоль эпикардиальной поверхности. Эктопические клетки представлены двумя субпопуляциями: одна подобная Шванновским клеткам экспрессирует S-100, продукт гена, обнаруживаемый в субпопуляции производных нервного гребня; глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP); и low-affinity NGF receptor (LNGFR); вторая экспрессирует LNGFR, TrkA и α-гладкомышечный актин. Последняя субпопуляция эктопич. клеток может быть связана с эктомезенхимными производными нервного гребня: участвующих в разделении аортикопульмонального тракта.

    Экспрессия NGF трансгена (Е12) совпадает как раз с миграцией клеток нервного гребня (Hassankhani et al., 1995)