Ген doublecortin ответственнен за Х-сцепленную лиссэнцефалию (lissencephaly, X-LIS) и субкортикальную ламинарную гетеротопию. Лиссэнцефалия кортикальное нарушение связанное с тяжелой задержкой умственного развития и эпилепсией. Другое изолированное нарушение, Miller Dieker синдром, характеризующееся лиссэнцефалией и характеными лицевыми аномалиями, связано с потерей функции продукта гена LIS1. Пациенты с лиссэнцефалией имеют утолщенный дизорганизованный кортекс с отсуствием характерного ламинароного паттерна, поверхность мозга гладкая без извилин и борозд. X-LIS часто ассоциирует в одной и той же родословной с другим дисгенезом, subcortical laminar heterotopia (SCLH), которая в основном затрагивает женщин и характеризуется кажущимся нормальным кортексом, но с гетеротопическими слоями смещенных нейронов. Мутации гена doublecortin объясняют большую часть случаев SCLH. X-LIS и SCLH являются результатом нарушения миграции нейронов.

Нарушения миграции нейронов у человека и корикальные аномалии

Lissencephaly представляют широкий класс нарушений миграции нейронов, что приводит к уменьшению числа нейронов, драматическому уменьшению числа извилин в коре. Это происходит в виде изолированной аномалии (isolated lissencephaly sequence) или в ассоциации с лицевыми дисморфиями у пациентов с Miller-Dieker lissencephaly. Идентифицирован ген LIS-1 как причина этой аномалии. Почти у 40% пациентов с isolated lissencephaly sequence обнаруживаются небольшие делеции в 17р13. Ген LIS-1 содержит WD-повторы как β-субъединицы G-белков и является регуляторной субъединицей platelet activating factor acetylhydrolase (PAF-AH), G-белок-подобного тримера, который регулирует клеточный уровень липидных мессенджерос PAF. Важность PAF-AH в развитии головного мозга подтверждается высоким уровнем экспрессии транскриптов для всех трех субъединиц во время миграции нейронов в мозге и мозжечке. Продукт LIS-1 гена обнаруживается в Cajal-Retzius клетках и вентральном нейроэпителии развивающейся коры человека, а антогонисты рецепторов PAF снижают миграцию гранулярных клеток мозжечка in vitro. LIS-1 может иметь пока неустаолвенные взаимодействия в клетках, что подтверждается способностью WD40 повторов в LIS-1 взаимодействовать с цитоскелетом.
   Другая группа нарушений этого класса сцеплена с Х. При X-LIS мужчины имеют лиссенцефалию, а женщины двойную кору. Последнее связано с отложением слоя серого вещества под белым веществом. Дефектный ген кодирует белок doublecortin, котрый является гомологом N-концевого киназного домена, участвующего в передаче сигналов при данном фенотипе. Это нарушение обувловлено мутацией в гене XLIS. Еще одно Х-сцепленное нарушение - bilateral periventricular nodular heterotopia (BPNH), которое характеризуется BPNH у женщини пренатальной гибелью или более тяжелым фенотипом у особей мужского пола. Большие массы хорошо дифференцированных кортикальных нейронов заполняют субэпендимную зону у взрослых. Ген BPNH картирован в Xq28.

Потеря одного аллеля LIS1 вызывает lissencephaly, онтогенетическое нарушение, которое затрагивает миграцию кортикальных нейронов, делая поверхность головного мозга гладкой. LIS1 является субъединицей тромбоциты-активирующего фактора acetyl hydrolase. Однако, это не объясняет как функция LIS1 связана с кортикальным развитием. Выявлена связь между этим белком и lissencephaly, которая базируется на взаимодействии LIS1 с мотором микрортрубочек dynein.