MYOPATHIES
МИОПАТИИ
	МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МИОПАТИИ Нарушения гликогенового и липидного метаболизма Эти нарушения довольно редки, с аутосомно-рецессивным наследованием и проявлениями в других тканях, в частнрости в печени, что вызывает более многочисленные клинические проблемы, чем мышечные симптомы. В мышцах неспособность разлагать метаболический субстрат для продукции энергии проявляется клинически как неспособность к упражнениям, возвратная миоглобинурия или слабость. Гистологически эти нарушения часто обнаруживают накопление субстрата, напр., гликогена или липидов в мышечных волокнах (Рис. 6) Мышечные волокна при гликогенозе типа V (McArdle's болезнь) Специфическое гистохимическое окрашивание выявояет некоторые ферменты на тканевых срезах, напр., недостаточность миофосфорилазы может быть выявлена таким образом при болезни McArdle's. При болезни Pompe's (обусловленной дефицитом лизосомальной кислой мальтазы) усиливается активность других лизосомальных энзимов, что позволяет предположить диагноз, но необходимо подтверждение дефекта или на лейкоцитах или на мышцах. При заболеваниях, обусловленных аномальным липидным метаболизмом повышенные количества липидов могут присутствовать в волокнах только во время обострений болезни. Биоптаты могут не помочь диагностике, необходимы биохимические исследования. Митохондриальные миопатии Наследуемые дефекты митоходриального метаболизма могут влиять только на кардиальные и сердечные мышцыБ или затрагивать другие ткани с высоким оксидативным метаболизмом, напр., головной мозг. Митохондриальные энцефаломиопатии имеют широкий спектр клинических проявлений. Имеется широкое перекрывание клинических свойств, связанных с определенными мутациями, и при мутациях, ассоциированных с клиническими фенотипами. Это результат изменчивости относительных пропорций нормальных и аномальных митохондрий , которой обладает каждая клетка (гетероплазмия). Мутация не экспрессируется клинически до тех пор, пока пропорция аномальных митохондрий не превысит определенного уровня. Гистологическим признаком большинства митохондриальных миопатий является ragged -red fibre. Мышцы с аномальным накоплением митохондрий в цитоплазме окрашиваются в красный цвет при методе Gomori trichrome или могут быть окрашены на специфические митохондриальные ферменты, напр., сукциновую дегидрогеназу (Рис. 7А). Митохондриальная миопатия. Митохондрии частро структурно аномальны, обнаруживают bizarre форму и кристаллиновые включения митохондриальной кратинин киназы (Рис. 7В). Ragged-red fibre присутствуют не всегда и в биоптатах могут обнаруживаться только неспецифические изменения. АУТОИММУННЫЕ МИОПАТИИ Myastenia gravis Myastenia gravis обусловлена аутоантителами к компонентам ацетилхолиновых рецепторов, которые блокируют нейромышечную передачу в результате наступает быстрое утомление мышц во время длительных сокращений. В большинстве случаев это проявляется прежде всего птозом во время длительного взгляда вверх. В более тяжелых случаях слабость может затрагивать бульбарные мышцы и мышцы конечностей. Изменения в моторных концевых пластинках м.б. видны при электронной микроскопии, но не при биопсии. Миастения может обнаруживаться в некоторых синдромах, отличающихся клинически (Табл 3). Дифференциальная диагностика миастенических нарушений __________________________________________________________________ Congenital myastenia Appears in the newborn Myastenia gravis Usually appears in adolescence and common in females Eaton-Lambert syndrome Myasthenia assiciated with subacute proximal myopathy and small cell carcinoma of the lung Drug-induced myastehenia E.g. aminoglycosides or exposure to botulinum toxin __________________________________________________________________ Inflamatory myopathies Диагноз дерматомиозита, полимиозита и inclusion body myositis (IBM) ставится, когда типичные клинические признаки появляются вместе с патологическими доказательствами повреждения мышц. Полимиозиты и дерматомиозиты вызывают быстрое начало проксимальной слабости, затрагивающей нижние конечности, а позднее и верхние конечности и мышцы шеи. Слабость иногда сопровождается мышечной чувствительностью и болью. При дерматомиозитах могут быть различные дерматологические проявления ( напр., heliotrope discolouration of thr eyelids (обесвечивание век) и эритема суставов пальев), артралгия, дисфагия и заболевания сердца. IBM является довольно злокачественной, медленно текущей миопатией, которая затрагивает в основном дистальные мышцы. Ее можно отличитьт от полимиозита по ее слабой реакции на стероиды и иммуносупрессивное лечение. Окрашенные гаматоксилином и эозином срезы обычно дают гистологическое подтверждение диагноза, но при биопсиях отсутсвуют или обнауживаются незначительные аномалии, при иммуногистохимическом исследовании может быть выявлена причина болезни. Имеются сосудистые повреждения и некроз вторичных мышечных волокон, который набиболее выражен на краях мышечных фасциклей (Рис. 8А). Дерматомиозиты. Эндотелиальный некроз может быть распознан при световой микроскопии по потере фокальных капиляров и по образованию кластеров капиляров, содержащих комплемент membrane attack complex (Рис. 8В). При полимиозитах и IBM опосредованные клетками иммунные повреждения активированными Т лимфоцитами ведут к некрозу мышечных волокон (Рис. 9А). Полимиозиты. Иммуногистохимически установлено, что поврежденные клетки в основном являются активированными, cytotoxic/suppressor (T8) лимфоцитами (Рис. 9В), с небольшим количеством киллеров или натуральных клеток-убийц и макрофагов. ВРОЖДЕННЫЕ МИОПАТИИ Врожденные миопатии относительно злокачественные наследсвенные нарушения, диагностика и классификация которых базируется на определенных измениях архитектуры мышечных волокон. Клинические признаки разных болезней перекрываются и включают генерализованную гипотонию и слабость, малую мышечную массу и дисморфические признаки, включая удлинееное лицо, pigeon chest, сколиоз и деформации бедер или ступней. Уровень сывороточной креатин киназы обычно в норме, EMG м.б. миопатичной или нормальной. Central core disease аутосомно доминантная болезнь, диагностируемая по отсутствию активности оксидативных ферментов (NADH) в хорошо определяемых округлых областях цитоплазмы мышечных волокон. Nemaline myopathy характеризуется палочковидными пучками цитоплазматических филамент. Myotubular myopathy тяжелое Х-сцепленное нарушение, при которм мышечные волокна сохраняют незрелый плодный фенотип с центральным расположением ядер. Такие мальчики часто имеют дыхательную недостаточность в детстве и могут умереть от остановки дыхания. Centronuclear myopathy средней тяжести доминантное нарушение, при котором сохраняется центральное положение ядер в мышечных волокнах. Она обнаруживается у старших детей со средней мышечной слабостью Congenital fibre type disproportion выявляется при мышечной биопсии, которя выявлет, что волокна 1 типа меньше, чем волокна 2 типа. CHANNELOPATHIES Ионные канальцы плазменных мембран мышц и нервных волокон позволяют клеткам производить краткие и обратимые изменения напряжения (voltage) поперек мембран, известного как потенциал действия (action potencials). Ионные канальцы состоят из множественных субъединиц, которые экспрессируются и комбинируются в разных нейронах для обеспечения широкого набора функций. Наследственные и благоприобретенные нарушения ионных канальцев вызывают пароксизмальные аттаки паралича, миотонии, мигреней и атаксий, вызываемаых физиологическими стрессами. Имеется повышение функции (миотония, эпилепсия) или потеря функции ( слабость, оцепенение) в зависимости от того ведет ли потеря функции ионных канальцев к увеличению или ослаблению возбудимости мембран. Границы мышечных нарушений, связанные с аномальными ионными канальцами, суммированы в Табл. 8. Muscle ion channel disorders ___________________________________________________________________ Inheritance trigger for symptoms ___________________________________________________________________ Disorders of the sodium channel Hyperkalarmic periodic paralysis Autosom. dom Rest after heavy work Paramyotonia congenita -"- Cold Potassium-aggravated myotonia -"- Potassium-rich food Disorders of the calcium channel Hypokalaemic periodic paralysis -"- Carbohydrates, (dihydropyridine receptor) adrenaline, insulin Disorders of the chloride channel Episodic ataxia/myokymia -"- ____________________________________________________________________

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МИОПАТИИ
Нарушения гликогенового и липидного метаболизма

Эти нарушения довольно редки, с аутосомно-рецессивным наследованием и проявлениями в других тканях, в частнрости в печени, что вызывает более многочисленные клинические проблемы, чем мышечные симптомы. В мышцах неспособность разлагать метаболический субстрат для продукции энергии проявляется клинически как неспособность к упражнениям, возвратная миоглобинурия или слабость. Гистологически эти нарушения часто обнаруживают накопление субстрата, напр., гликогена или липидов в мышечных волокнах (Рис. 6)

Мышечные волокна при гликогенозе типа V (McArdle's болезнь)

Специфическое гистохимическое окрашивание выявояет некоторые ферменты на тканевых срезах, напр., недостаточность миофосфорилазы может быть выявлена таким образом при болезни McArdle's. При болезни Pompe's (обусловленной дефицитом лизосомальной кислой мальтазы) усиливается активность других лизосомальных энзимов, что позволяет предположить диагноз, но необходимо подтверждение дефекта или на лейкоцитах или на мышцах. При заболеваниях, обусловленных аномальным липидным метаболизмом повышенные количества липидов могут присутствовать в волокнах только во время обострений болезни. Биоптаты могут не помочь диагностике, необходимы биохимические исследования.

Митохондриальные миопатии

   Наследуемые дефекты митоходриального метаболизма могут влиять только на кардиальные и сердечные мышцыБ или затрагивать другие ткани с высоким оксидативным метаболизмом, напр., головной мозг.
   Митохондриальные энцефаломиопатии имеют широкий спектр клинических проявлений. Имеется широкое перекрывание клинических свойств, связанных с определенными мутациями, и при мутациях, ассоциированных с клиническими фенотипами. Это результат изменчивости относительных пропорций нормальных и аномальных митохондрий , которой обладает каждая клетка (гетероплазмия). Мутация не экспрессируется клинически до тех пор, пока пропорция аномальных митохондрий не превысит определенного уровня.
   Гистологическим признаком большинства митохондриальных миопатий является ragged -red fibre. Мышцы с аномальным накоплением митохондрий в цитоплазме окрашиваются в красный цвет при методе Gomori trichrome или могут быть окрашены на специфические митохондриальные ферменты, напр., сукциновую дегидрогеназу (Рис. 7А).

Митохондриальная миопатия.

Митохондрии частро структурно аномальны, обнаруживают bizarre форму и кристаллиновые включения митохондриальной кратинин киназы (Рис. 7В). Ragged-red fibre присутствуют не всегда и в биоптатах могут обнаруживаться только неспецифические изменения.

АУТОИММУННЫЕ МИОПАТИИ
Myastenia gravis

Myastenia gravis обусловлена аутоантителами к компонентам ацетилхолиновых рецепторов, которые блокируют нейромышечную передачу в результате наступает быстрое утомление мышц во время длительных сокращений. В большинстве случаев это проявляется прежде всего птозом во время длительного взгляда вверх. В более тяжелых случаях слабость может затрагивать бульбарные мышцы и мышцы конечностей. Изменения в моторных концевых пластинках м.б. видны при электронной микроскопии, но не при биопсии. Миастения может обнаруживаться в некоторых синдромах, отличающихся клинически (Табл 3).


Дифференциальная диагностика миастенических нарушений

__________________________________________________________________
Congenital myastenia       Appears in the newborn
Myastenia gravis           Usually appears in adolescence and                 common
                         in females
Eaton-Lambert syndrome   Myasthenia assiciated with subacute proximal
                         myopathy and small cell carcinoma of the lung
Drug-induced myastehenia E.g. aminoglycosides or exposure to  botulinum
                         toxin
__________________________________________________________________

Inflamatory myopathies

Диагноз дерматомиозита, полимиозита и inclusion body myositis (IBM) ставится, когда типичные клинические признаки появляются вместе с патологическими доказательствами повреждения мышц. Полимиозиты и дерматомиозиты вызывают быстрое начало проксимальной слабости, затрагивающей нижние конечности, а позднее и верхние конечности и мышцы шеи. Слабость иногда сопровождается мышечной чувствительностью и болью. При дерматомиозитах могут быть различные дерматологические проявления ( напр., heliotrope discolouration of thr eyelids (обесвечивание век) и эритема суставов пальев), артралгия, дисфагия и заболевания сердца. IBM является довольно злокачественной, медленно текущей миопатией, которая затрагивает в основном дистальные мышцы. Ее можно отличитьт от полимиозита по ее слабой реакции на стероиды и иммуносупрессивное лечение.
Окрашенные гаматоксилином и эозином срезы обычно дают гистологическое подтверждение диагноза, но при биопсиях отсутсвуют или обнауживаются незначительные аномалии, при иммуногистохимическом исследовании может быть выявлена причина болезни. Имеются сосудистые повреждения и некроз вторичных мышечных волокон, который набиболее выражен на краях мышечных фасциклей (Рис. 8А).

Дерматомиозиты.

Эндотелиальный некроз может быть распознан при световой микроскопии по потере фокальных капиляров и по образованию кластеров капиляров, содержащих комплемент membrane attack complex (Рис. 8В).
При полимиозитах и IBM опосредованные клетками иммунные повреждения активированными Т лимфоцитами ведут к некрозу мышечных волокон (Рис. 9А).

Полимиозиты.

Иммуногистохимически установлено, что поврежденные клетки в основном являются активированными, cytotoxic/suppressor (T8) лимфоцитами (Рис. 9В), с небольшим количеством киллеров или натуральных клеток-убийц и макрофагов.

ВРОЖДЕННЫЕ МИОПАТИИ

   Врожденные миопатии относительно злокачественные наследсвенные нарушения, диагностика и классификация которых базируется на определенных измениях архитектуры мышечных волокон. Клинические признаки разных болезней перекрываются и включают генерализованную гипотонию и слабость, малую мышечную массу и дисморфические признаки, включая удлинееное лицо, pigeon chest, сколиоз и деформации бедер или ступней. Уровень сывороточной креатин киназы обычно в норме, EMG м.б. миопатичной или нормальной.
   Central core disease аутосомно доминантная болезнь, диагностируемая по отсутствию активности оксидативных ферментов (NADH) в хорошо определяемых округлых областях цитоплазмы мышечных волокон.
   Nemaline myopathy характеризуется палочковидными пучками цитоплазматических филамент.
   Myotubular myopathy тяжелое Х-сцепленное нарушение, при которм мышечные волокна сохраняют незрелый плодный фенотип с центральным расположением ядер. Такие мальчики часто имеют дыхательную недостаточность в детстве и могут умереть от остановки дыхания.
   Centronuclear myopathy средней тяжести доминантное нарушение, при котором сохраняется центральное положение ядер в мышечных волокнах. Она обнаруживается у старших детей со средней мышечной слабостью
   Congenital fibre type disproportion выявляется при мышечной биопсии, которя выявлет, что волокна 1 типа меньше, чем волокна 2 типа.

CHANNELOPATHIES

Ионные канальцы плазменных мембран мышц и нервных волокон позволяют клеткам производить краткие и обратимые изменения напряжения (voltage) поперек мембран, известного как потенциал действия (action potencials). Ионные канальцы состоят из множественных субъединиц, которые экспрессируются и комбинируются в разных нейронах для обеспечения широкого набора функций. Наследственные и благоприобретенные нарушения ионных канальцев вызывают пароксизмальные аттаки паралича, миотонии, мигреней и атаксий, вызываемаых физиологическими стрессами. Имеется повышение функции (миотония, эпилепсия) или потеря функции ( слабость, оцепенение) в зависимости от того ведет ли потеря функции ионных канальцев к увеличению или ослаблению возбудимости мембран. Границы мышечных нарушений, связанные с аномальными ионными канальцами, суммированы в Табл. 8.


Muscle ion channel disorders
___________________________________________________________________
                                 Inheritance trigger for symptoms
___________________________________________________________________
Disorders of the sodium channel
Hyperkalarmic periodic paralysis  Autosom. dom  Rest after heavy work
Paramyotonia congenita                   -"-       Cold
Potassium-aggravated myotonia          -"-       Potassium-rich food

Disorders of the calcium channel
Hypokalaemic periodic paralysis        -"-       Carbohydrates,
(dihydropyridine receptor)                     adrenaline, insulin

Disorders of the chloride channel
Episodic ataxia/myokymia                -"-
____________________________________________________________________

МИОПАТИИ