Делеция гена Cathepsin К, для кислой гидролазы, отвечающей за деградацию матрикса, у мышей или при наследственном заболевание у людей (Toulouse-Lautrec) вызывает дефицит резорбции кости (остеопетроз).

Мутантные мыши

    У остеопретрозных ор/ор мутантных мышей, у которых имеется вставка тимидина в кодирующую область гена macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)Б также нарушена резорбция кости. У мутантных ор/ор мышей остеобластные клетки не поддерживают образование остеокластов, даже при добавлении M-CSF. Это указывает на то, что M-CSF не обязателен для формирования остеокластов. Остеокласты присутствуют у ор/ор мышей, правда в редуцированном количестве и несмотря на отсутствие M-CSF остеопетроз разрешается спустя несколько недель, когда потребность в резорбции снижается. Устранение остеопетроза ускоряется при увеличении выживаемости моноядерных фагоцитов в результате трансгенной повышенной экспрессии гена Bcl-2.
   Остеопетроз является также следствием делеции генов для таких белков как c-src, c-fos и NF-kB, которые важны для регуляции многих клеточных процессов, но обязательны только для остеокластов. Без c-fos развивается остеоптероз с отсуствием остеокластов, предшественники формируют только макрофаги.
   Мыши с делетированным геном TRANCE имеют остеопетроз из-а отсутствия остеокластов.
   Делеция гена RANK ведет к остеопетрозу и неспособности лимфатических узлов к развитию.
   Делеция TRAF6 обусловливает остеопетроз, при котором остеокласты присутствуют в нормальном количестве на поверхности кости, но неспособны к резорбции ( то же у c-src-дефицитных мышей).

Мутантные крысы

    У ia/ia (incisor absent) остеопетрозных крыс остеокласты неспособны к резорбции костного матрикса. У них обнаруживатся увеличение прозрачной зоны по фестончатому краю. Секреторная дисфункция связана с отсутствием обнаружимых количеств внеклеточной тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRAP), которое сопровождается накоплением фермента в многочисленных небольших цитоплазматических пузырьках. Более того уровень мРНК и белка TRAP повышен. Повышены уровни также субъединиц α и β интегрина в прозрачной зоне мутантных остеокластов. Уровень мРНК остеопонтина повышен в длинных костях, а белок равномерно распределен по поверхности остеокластов. Отсутствие остеопонтина в мутантных остеокластах указывает на то, что он в них не синтезируется. Мутантные остеокласты, по-видимому, продуцируют и траслоцируют в клеточную мембрану белок c-src.
    Повышенный уровень интегриновых субъединиц может быть результатом 4-кратного повышения в крови 1,25-дигидрокси-витамина D3 у мутантов, который активирует транскрипцию интегиновых субъединиц у увеличает уровень αvβ3 рецепторов в плазматической мембране остеокластов. Рецепторы αvβ3 распознают связываюший клетки RDG мотив остеопонтина кости. У мышей с нарушенным геном остеопонтина не выявляется существенных костных аномалий, следовательно, остеопонтин не является единственно возможным лигандом для αvβ3 рецепторов. У мутантов меченный остепонтин гомогенно распределен по поверхности кости, обращенной к остеокластам, тогда как в норме он концентрирутся в области прозрачной зоны, обнаруживая лишь следы в области рифленого края. Следовательно, мутантные остеокласты образуют аномальный фестончатый край, который не высвобождает обычных деградирующих агентов. Остеопонтин, по-видимому, связывает остеокласт с помощью αvβ3 интегрина, в результате происходит иммобилизация прозрачной зоны. В норме затем формируется область рифленого края, формирующая место для резобции, в этом месте лиганды деградируют и мембрана становится способной к образованию структур фестончатого края. Мутантные же остокласты остаются на ранней стадии связывания очевидно из-за большого количества αvβ3 интегринов, взаимодействующих со своим лигандом. Мутантные остеокласты имеют более широкую прозрачную зону, обращенную к поверхности кости, обычно в ней отсутсвует, но иногда обнаруживаются признаки абортивной фестончатой области. Накопление TRAP белка в маленьких цитоплазматических пузырьках указывает на отсутствие его секреции абортивной областью фестончатого края.
   Нормальные остеокласты экспрессируют высокие уровни фосфобелка 60^c-src, который находится в ассоциации с многочисленными мембранами в цитозоле а также с фестончатым краем, который играет специфическую роль для этого белка в таргетинге или слиянии мембран пузырьков. Однако мутантные остобласты не образуют фестончатого края, а экспрессия фосфобелка 60 м. б. предварительным условием для формирования такого края и резорбции кости. Морфология мутантных c-src остеокластов совершенно сходна с ia/ia мутантами, они также не образуют фестончатого края, а прозрачная зона хорошо развита. Однако у мутантов ia/ia наблюдается экспрессия функционального c-src белка. Следовательно, у этих мутантов дефект находится ниже c-scr, например, на уровне 120кДа белка c-Cbl и/или сигнальных молекул р130^cas. Дефект может находиться и в сигнальном пути, отличном от пути c-src.

   Предполагается, что нарушение секреции TRAP у мутантов ia/ia препятсвует отсоединению области фестончатого края от поверхности кости, в результате не образуются резорбционные лакуны.

    У модельных крыс ia/ia трансплантации нормальных гематопоэтических клеток, создающих источник остеокластов, оказывают терапевтическое действие.