Jin, P. et al. RNA-mediated neurodegeneration caused by the fragile X premutation rCGG repeats in Drosophila. Neuron39, 739-747 (2003) | | |
Just over a decade ago, — a common form of hereditary mental retardation — rose to notoriety by being the first disorder to be caused by the expansion of a trinucleotide repeat. Имеющие ломкую Х имеют более 200 CGG повторов в 5' нетранслируемой области гена fragile X mental retardation 1 (), по сравнению с 60 или меньшим количеством у нормальных индивидов. Экспансия болезненных аллелей происходит от фенотипически нормальных индивидов, которые несут промежуточные количества нестабильных повторов между 60 и 200.
Установлено, что некоторые т.наз. носители 'premutation' м. вызывать новую форму прогрессивной нейродегенерации — фенотип, которой не родсвенен фенотипу фрагильной X. Это наблюдение послужило стартовой точкой для изучения для Peng Jin aи др. Путём моделирования условий у Drosophila они показали, что лишь одни человеческие премутационные повторы м. приводить к нейродегенерации и что эффект зависит от обилия и длины повторов. Впервые покащзано, что нейродегенерации м.б. объснена только РНК.
Чтобы проверить, м. ли фенотип нейродегенерации изменяться с изменениями размеров повторов CGG, Jin и др. анализировали эффект экспрессии человеческих повторов разной длины на некоторые ткани Drosophila. Они установили — умеренная экспрессия 60 CGG повторов (rCGG60) не оказывает влияния, но умеренная экспрессияболее длинных premutation rCGG90, или избыточная экспрессия даже rCGG60 или rCGG90, вызывает прогрессивную дегенерацию, особенно нервной ткани. Это указыввает на то, что болеедлинные повторы более токсичны, чем короткие (нормальной длины) и что токсичность возрастает с увеличениме количества транскриптов. Полученные результаты согласуются с тем, что наблюдается у premutation пациентов, которые имеют высокие уровни в FMR1 мРНК.
У пациентов с ломкой Х отсутвуют какие-либо FMR1 мРНК, так что механизм, лежащий в основе прогрессивной нейродегенерации д. отличаться от того, который вызывает fragile X. Вместо этого она напоминает др. нейродегенеративные болезни, такие как некоторые формы , которые обусловливаются экспансией повторов в некодирующих областях и вина которых лежит на RNA.
Но мы далеки от пониманиятого, что делают эти повторы в РНК? И у экспериментальных мух и у пациентов с premutation, обнаруживаются ядерные агрегаты, которые содержат также ubiquitin и поэтому возможно, что здесь РНК с повторами секвестрируют витальные белки от их нормальных функций. Тот факт, что формирование этих глыбок м.б. ревертировано за счёт избыточной экспрессии chaperone heat shock protein 70 (Hsp70), который обчыно или расправляет или разрушает плохо упакованные белки, является интригующим: участие белок-деградирующей кухни м.б. связsdfnm эти РНК-обусловленные дефекты с большим классом protein-based нейродегенеративных нарушений, большинство из которых также ревертируется с помощью Hsp70.
Создание Drosophila модели для этого забоевания открывает путь к его целенаправленному генетическому изучению. Meanwhile, it looks like fragile X is back where it started — in a class of its own.