|
|
HOW OLD IS OUR HEAD?
В эволюционных терминах онтогенетические процессы, которые ведут к развитию головы, были рассмотрены сравнительно недавно. Напр., Gans and Northcutt [1983] обсуждали "new head" в терминах нейрального гребня и происхождения позвоночных, но накапливаются доказательства того, что происхождение м. проследить начиная от cnidarians - diploblastic животных, состоящих из двух слоёв клеток. Если же голову определить минимально как активное пищевое поведение через апикальное ротовое отверстие, координируемое нервными клетками, то подойдет и гидра. Если нервная сеть гидры разрушена, то она оказывается неспособной добывать пищу [Galliot and Miller, 2000; Cohen, 2002].
Билатеральные трибластные животные состоят из трех слоёв клеток, имеют законсервированный набор генов, ответственных за установление голову-организующей активности во время эмбриогенеза. Мутационный анализ генной экспрессии и эмбриологичесекие манипуляции, однако, показали, что в противоположность классическому мнению, что формирование паттерна головы зависит от прехордальной мезодермы, примитивная передняя энтодерма м.б. местом организации переда до гаструляции у Xenopus [Bouwmeester and Leyns, 1997] и у мышей [Thomas and Beddington, 1996]. Более того, специфичные для головы гены были клонированы у коралов, медуз и гидр, а в некоторых случаях они экспрессировались апикально-специфическим образом во время образования головы. Т.о., переднее формирование паттерна головы м.б. более древним, чем это предполагалось ранее [Galliot and Miller, 2000; Cohen, 2003].
HEAD ORGANIZATION GENES
В регуляцию эмбриональных билатеральных голов вовлекаются гены нескольких классов гомеозисных генов: paired класс гомеобоксных генов (Otx, Goosecoid и Ant/Hesx1), antennapedia класс (Emx и Hex/Prh), Lim класс (Lim 1), и winged класс (Forkhead и Hnf3). Позднее во время развития эти гены функционируют также в формировании паттерна головного мозга или нейрогенеза или обоих [Bally-Cuif and Boncinelli, 1997; Bouwmeester and Leyns, 1997; Beddington and Robertson, 1998; Hartmann and Reichert, 1998].
GENETICS OF CRANIOFACIAL ANOMALIES
Мутации многих разных генов вызывают черепнолицевые аномалии. Избранные генетические нарушения, их расположение на хромосомной карте и их мутантные гены приведены в Табл. 1. Большинство нарушений имеют аномалии и помимо черепнолицевой области. Примерами м. служить Ellis-van Creveld synd., Apert synd. и Smith-Lemli-Opitz synd. При некоторых условиях аномалии ограничиваются черепнолицевой областью, напр., Hypodontia и Treacher Collins synd.
CRANIOFACIAL DERIVATIVES
Головной и спинной мозг являются производными нервной трубки. Эмиграция клеток нейрального гребня краниальнее отоциста начинается ещё до закрытия нервной трубки. Как только нейральные складки начинают подниматься, клетки гребня, расположенные в месте соединения поверхностной эктодермы и нейральной пластинки, покидают эктодерму. В области головы некоторые склетные ткани и соединительная ткань происходят из клеток нейрального гребня. Производными их являются также хрящи, кости, дентин, соединительная ткань, окружающая кровеносные сосуды, железв, соединительная ткань дермиса, гладкие мышцы и жировая ткань. Кроме того менингиальные оболочки переднего мозга, эндотелий роговицы, и строма и большая часть склер и циллиарные мышцы происходят из нейрального гребня [Sulik, 1990]. Остальные черепнолицевые производные являются мезодермального происхождения.
ANENCEPHALY
Neurulation
Головной и спинной мозг являются производными нервной трубки, которая образуется в результате слияния нервных складок (Рис. 1). Процесс неруляции сложен, в нём участвуют пролиферация нейробластов или клеток матрикса, дифференциальное развитие нейроэпителия и поверхностной эктодермы, образование медианных шарнирных точке нейральной пластинки, апикальные констрикции нейроэпителиальных клеток и экспансия мезодермы и внеклеточного матрикса. Различают 4 стадии: индукция нейральной пластинки хордой, ростокаудальное удлиннение и медиолатеральное сужение, образование боковых складок нейральной пластинки и аппозиция и слияние апикальных поверхностей нейральных складок [Nakatsu and Shiota, 2000; Nakatsu et al., 2000].
При изучении дефектов нервной трубки у людей Van Allen et al.,[1993] предложили модель закрытия нейральной трубки сразу в нескольких местах; 5 мест закрытия, 4 из них в голове и одно в поясничной области, данные были экстраполированы из закрытия нервной трубки у эмбрионов мыши [Golden and Chernoff, 1983; MacDonald et al., 1989; Sakai, 1989, Juriloff et al., 1991; Golden and Chernoff, 1993, 1995; Seller, 1995]. Nakattsu et al., [2000], однако, исследовав 68 нормальных эмбриона человека во время закрытия нервной трубки, показали, что имеется толко три сайта инициации закрытия трубки у людей (Рис. 2). Nakatsu and Shiota [2000] обсудили видовые отличия мест закрытия нервной трубки. Из 98 изученных человеческих эмбрионов с дефектами нервной трубки Nakatsu et al.,[2000] классифицировали их в соответствии с тремя местами инициации закрытия (Рис. 3).
Definition
Анэнцефалия характеризуется открытой нервной трубкой в цефалической области с обращённоё наружу массоой дегенерирующей нервной ткани в основании черепа. Свод черепа отсутствует, возникает характерное bulging (выпячивание) глаз и отсутствие шеи (Рис. 4). И мембранозный нейрокраниум и хондрокраниум довольно уродливы. Анэнцефалиии подразделяются анатомически на meroacrania, если дефект не затрагивает foramen magnum, holoacrania с rachischisis, если spina bifida сопровождает анэнцефалию [Lemire et al., 1978]. Синдромы и ассоцииации с анэнцефалией представлены в Табл. III.
Craniofacial Anomalies
Вариабельность в патологии ЦНС связана со степенью дефекта нервной трубки, а также с возрастом беременности (gestational). Полушария мозга мягкие, от красного до пурпурного цвета и бесформенны, состоят из тонкостенных сосудистых каналов? раздутых кровью и разделенных нерегулярными массами ткани головного мозга. Тонкий покровный сквамозный эпителий и хороидная plexus-подобная ткань м. присутствовать в некоторых случаях. Мозжечом м.б. нормальным или уродливым [Lemire et al., 1978]. В некоторых случаях meroacrania ткань головного мозга м. выпячиваться, напоминая encephalocele. Отсутствие покрывающей кожи отличает meroacrania от энцефалоцеля [Lemire et al., 1978]. Анэнцефалия и голопрозэнцефалические лицевые проявления м. появляться вместе {Lemire et al., 1981]. Diprosopus и расщепление лица также м. появляться [Gorlin, 1988].
Шишковидная железа почти всегда присутствует, хотя иногда в литературе указывается на её отсутствие. Нейрогипофиз гипопластичен и аномален и часто обнаруживается в craniopharyngeal канале , который обычно остается открытым при анэнцефалии. Гипоталямус отсутствует, также как и нейральные соединения между аденогипофизом и ЦНС [Lemire et al., 1978].
Черепнолицевые уродства м. включать гипопластичные или низко сидящие уши или и то и др., аномальные ушные складки, отсутствие helices, exotropia, ocular proptosis, небольшая palpebral расщелина, микрофталмия, подкожное расщепление носа, отсутствие или неполное развитие philtrum, аномалии нёба с бороздой по срединной линии, расщепление губы, расщепление нёба, bifid uvula, микростомия, выступающие максиллярные альвеолярные гребни и мандибулярный прогнатизм. Обычно шея короткая. Житовидная железа м.б. нормальной, маленькой или большей, чем в норме [Lemire et al., 1978].
В лицевом скелете фронтальная кость сильно повреждена с заметным увеличением angulation. Верхние края орбит направлены кзади и в бок. Орбитальная пластинка фронтальной кости обычно не идентифицируется. Скуловые кости серьёзно повреждены и при рассматривании сбоку имеют ромбовидную форму. Цефалометрические исследования показывают, что нижняя челюсть всегда prognathic [Metzner et al., 1978].
При больших краниальных дефектах interparietal часть затылочной кости перемещена кпереди, приближаясь к фронтальной кости. Затылочные компоненты повернуты кпереди и латерально и вниз, при этом отсутствует слияние chondrocranium posterior с большим отверстием. Squamae фронтальной кости спадаются горизонтально и уменьшены в размерах, расположены на периферии по отношению cranial fossa, чтобы сформировать большую часть орбитальных roofs [Garol et al., 1978].
Изменения в основании черепа обусловлены изменениями в размерах, форме или продолжительности нейрального функционального матрикса. Угол основания черепа уменьшен с более вертикально расположенными clivus. Черепная ямка при meroacrania и при holoacrania сравнена с нормальной черепной ямкой на Рис. 5. При обоих типах передняя и средняя часть черпной ямки ограничены латерально, а задняя черепная ямка расширена в латеральных направлениях, но сужена в передене-заднем направлении. Малые крылья sphenoid имеют передне-заднюю ориентацию, большие крылья sphenoid уменьшены в поперечнике, а латеральный конец petrous части височной кости сдвинут более кпереди [Fields et al., 1978].
CEPHALOCELE
Цефалоцель это грыжа головного мозга или менингиальных оболочек через дефекты черепа. Хотя широко используется термин encephalocele для таких повреждений, но термины cranium bifidum и cephalocele более корректно описывают спектр уродств, которые включают и энцефалоцель и краниальный менингоцель [Cohen and Lemire, 1982; Hunter, 1993; Gorlin et al., 2001].
Энцефалоцели м.б. классифицированы как затылочные, теменные или передние (Табл. IV). Дальнейшее подразделение передних энцефалоцелей включает видимые (sincipital) и прямо невидимые (basal). Примерно 75% всех энцефалоцелей возникает в затылочной области [Warkany et al., 1981]. Повышенные частоты фронтальных энцефалоцелей выявлены в юговосточной Азии. Хотя энцефалоцели возникают по срединной линии (Рис. 6), они оказываются иногда в результате прорыва амниотического band асимметрично расположенными. Синдромы и ассоциации с энцефалоцелем представлены в Табл. V.
Патогенез неясен. Предполагается фокальное "blowout" мозга. Возможно происходит локальный прорыв за счет раннего увеличения давления цереброспинальной жидкости. Часто считается, что в основе аномалии лежит cranium bifidum. Отмечены разные онтогенетические сайты по срединной линии, включая окципитальную щель, supraocciput, сагитальный шов и метопик шов. Высокая частота гидроцефалии в окципитальных энцефалоцелях объясняется нарушениями динамики цереброспинальной жидкости, обуславливаемой затянутой в ловушку тканью головного мозга [Warkany et al., 1981; Hunter, 1993].
HOLOPROSENCEPHALY
Central Nervous System
Голопрозэнцефалия является дефектом онтогенетического поля с нарушенным расщеплением по срединной линии эмбрионального переденего мозга. При alobar holoprosencephaly прозэнцефалон неспособен расщепляться сагитально на полушарии головного мозга и поперечно на телэнцефалон и диэнцефалон и горизонтально на обонятельный тракт и луковицы. Хотя классическое определение однозначно, проблемы встречаются при менее тяжелых нарушениях на конце фенотипического спектра. Класическое анатомическое определение голопрозэнцефалии и варьирующие определения, используемые генетиками, пригодны и зависят от контекста, в котором они используются [Cohen, 2001a].
При alobar голопрозэнцефалии имеется небольшой с одним желудочком головной мозг, лишенный подразделения на полушария. Thalami и corpora striata неразделены по срединной линии. Обонятельные тракты и луковицы всегда отсутствуют, как и corpus callosum, хотя немногие комиссуральные волокна могут пересекать срединную линию [DeMyer, 1977]. DeMyer далее подразделил алобарную голопрозэнцефалию в зависимости от степени, с которой дорсальная губа голотелэнцефалона наползает, чтобы покрыть мембранозную крышу желудочка. Три общераспространенных внешних конфигурации алобарной голопрозенцефалии: pancake, cup и ball типа.
При полулобарной (semilobar) голопрозэнцефалии присутствуют рудиментарные доли мозга и хотя щель между полушариями никогда не оказывается полной, она м. находиться сзади. Обычно обонятельные тракты и луковицы отсутствуют, но в некоторых случаях они м.б. гипопластичными. Corpora striata неразрывны по срединной линии. Corpus callosum не в виде отдельного пучка, хотя некоторые комиссуральные волокна м. пересекать срединную линию [DeMyer, 1977].
При лобарной голопрозэнцефалии головной мозг имеет хорошо сформированные доли, которые м.б. нормальной величины. Хотя определенно имеется щель между полушариями имеется некоторое слияние по срединной линии cingulate gyrus. Обонятельные тракты и луковицы м. отсуствовать или гипопластичны, а мозолистое тело м. отсутствовать, быцть гипопластичным или нормальным. Расщепление по срединной линии thalami и corpora striata м.б. неполным [DeMyer, 1977]. На конце спектра слабых голопрозэнцефалий встречаются такие нарушения как отсутствие мозолистого тела и arhinencephaly (отсутствие обонятельных трактов и луковиц [DeMyer, 1977].
Face
В классической статье DeMyer et al., [1964] обсуждается градированная серия лицевых аномалий, встречающихся при голопрозэнцефалии (Рис. 7). Лицо предсказывает нарушения головного мозга почти в 80%. В остальных 20% случаев изменения лица не м.б. диагностическими {DeMyer, 1977; Cohen, 1989b]. При циклопии, наиболее крайнем варианте, единственный глаз посредине с варьирующей степенью удвоений внутренне присущих глазных структур ассоциирует с arrhinia и обычно с образованием proboscis. При ethmocephaly два отдельных гипотелорических глаза ассоциируют с arrhinia и обычно с образованием proboscis. При cebocephaly гипотелоризм ассоциирует с слепо оканчивающимся носом с одной ноздрёй. При срединной расщелине губы, гипотелоризм ассоциирует с уплощённым носом и срединным расщеплением из-за агенеза первичного нёба. Менее тяжёлые лицевые аномалии м. включать гипотелоризм или гипертелоризм, латеральное расщепление губы, или колобома радужки или любая комбинация этих признаков [Cohen and Sulik, 1992].
При голопрозэнцефалии обнаруживаются многочисленные слабые уродства [Berry et al., 1984; Hennekam et al., 1991; Cohen and Sulik, 1992; Gurrieri et al., Aylsworth et al., 1944; Martin et al., 1996; Martin and Jones, 1998]. Одиночные максиллярные центральные резцы {berry et al., 1984; Cohen, 1989b] и менее частое отсутствие хряща носовой перегородки [Hennekam et al., 1991] м.оказаться пригодными маркёрами при аутосоно доминантной голопрозэнцефалии. Другие выявляемые дефекты включают стеноз pyriform aperture [Aylsworth et al., 1994], отсутствие губной frenum [Martin and Jones, 1998] и отсутствие philtral ridges [Martin et al., 1996].
Causes of Holoprosencephaly
Причины голопрозенцефалии у людей многообразны и прогностически она изменчива [DeMyer and Zeman, 1963; DeMyer et al., 1964; DeMyer, 1977; Matsunaga and Shiota, 1977; Cohen, 1989фбиж Siebert et al., 1990; Cohen and Sulik, 1992; Groen et al., 1996; Rasmussen et al., 1996; Ming and Muenke, 1998; Roessler and Muenke, 1998; Barr and Cohen, 1999; Wallis and Muenke, 1999; Muemke and Beachy, 2001]. Выявленные генетические причины у людей объясняют примерно 15-20% всех случаев голопрозенцефалии. Моногенное наследование описано для случаев аутосомно доминантного наследования с широкой экспрессивностью и неполной пенетрантностью [Benke and Cohen, 1983; Cohen, 1989a] с аутосомно рецессивным наследованием [Cohen and Gorlin, 1969; Cohen et al., 1971a] и Х-сцепленным наследованием [Morse et al., 1987; Hockey et al., 1988].
Мутации, вызывающие голопрозэнцефалию у людей, обнаружены в многочисленных генах: SHH [Roessler et al., 1996, 1997; Nanni et al., 1999], TGIF [Gripp et al., 2000], ZIC2 [S.A. Brown et al., 1998; L.Y. Brown et al., 2001], SIX3 [Wallis et al., 1999], PTCH [Ming et al., 1998], CRIPTO [Muenke et al., 2001] и DHCR7 [Kelly et al., 1996]. SHH мутации объясняют примерно 17% семейных случаев и примерно 3.7% всех случаев. DHCR7 мутации вызывают Smith-Lemli-Opitz synd., и примерно 4% случаев сопровождаются голопрозэнцефалией [Kelly et al., 1996]. Около 1-2% новорожденных детей от матерей с диабетом имеют голопрозэнцефалию [Barr et al., 1983]. Голопрозэнцефалия иногда встречается при алкогольном синдроме плода и ретиноевой кислоты эмбриопатиях [Cohen and Shiota, 2002]. Синдромы с голопрозэнцефалией перечислены в Табл. VI.
CRANIOSYNOSTOSIS
Calvaria and Sutures
Нейрокраниум подразделеяется на calvarial компонент из плоских костей, которые образуются за счет интрамембранозного формирования кости, и компоненты основания черепа, которые возникают в результтае эндохондрального формирования кости. Бока и основание черепа возникают в результате мембранозной оссификации, характеризующейся иголко-образными костными spicules? которые радиируют периферически. На краях фронтальной, теменных и окципитальной костей возникают презумптивные швы и роднички. Лицевые швы и metopic швы происходят из нейрального гребня. Коронарный, сагитальный и ламбоидный швы имеют мезодремальное происхождение [Cohen and MacLean, 2000].
Швы формируются первоначально за счёт клиновидной пролиферации клеток на периферии расширяющихся костных полей - остеогенном фронте [Decker and Hall, 1985]. Остеогенные фронта, по-видимому, управляются морфогенетической детерминацией архитектуры швов [Hall and Decker, 1989; Johanesen and Hall, 1982]. Они приближаются др. к др. одним из двух способов. Они м. перекрываться, образуя косоугольные швы, или они м. соприкасаться др. с др. в одной и той же плоскости с промежуточной зоной из незрелой фиброзной соединительной ткани, это ведет к образованию стыковочных швов [Johansen and Hall, 1982; Furtwangler et al., 1985].
Швы конец-в-конец, такие как сагитальный и метопные швы, образуются по срединной линии [Kokich, 1976; Koskinen, 1977]. Это м.б. связано с тем, что биомеханические силы на каждой из сторон инициируемого шва, скорее всего равны по величине. Напротив, швы вдали от срединной линии, такие как коронарный и фронтовисочные швы, имеют действующие на них биомеханические силы неравной величины и поэтому они перекрываются, имея скошенный тип (Рис. 8) [Cohen, 1993a]. Из-за этих различий м. возникнуть две архитектурные формы краниосиностоза. Синостоз свода по срединной линии (сагитального, метопных швов) обычно даёт более выраженные гребни, чем синостозы коронарного и ламбиодного швов [Cohen and MacLean, 2000] (Рис. 8).
Pritchard et al., [1956] сообщили, что черепные и лицевые швы развиваются по-разному, позднее это было подтверждено. Лицевые кости имеют фиброзную надкосничную капсулу и оказываются полностью сформированными на 17 неделе in utero. Напротив краниальные кости развиваются в предсформированой непрерывной фиброзной мембране, ectomeninx, и не формируют фиброзной капсулы вплоть до появления на свет. Т.о., более зрелые фиброзные надкосничные слои в лицевых швах плода м.б. более эффективным барьером против osseous слияния, чем ещё незрелые, непокрытые надкосницей краниальные швы [Koskinen-Moffett et al., 1982].
Черепные и лицевые швы отличаются и по др. аспектам. За исключением средненёбного шва лицевые швы не сливаются ранее 7-й - 8-й декады [Miroue and Rosenberg, 1975; Kokich, 1976]. Напротив, краниальные швы закрываются сравнительно рано у взрослых (Табл. VII). Не только лицевые швы закрываются значительно позднее краниальных, но и преждевременный синостоз лицевых швов встречается редко по сравненибю с преждевременным синостозом швов черепа.
Casual Heterogeneity and Pathogenic Variabiliity
Коаниосиностозы вызываются разными причинами и патогенетически отличны. Более 8% от всех краниосиностозов являются семейными (n = 725 родослоных). Доказателства обычно подтверждают аутосомно доминантное наследование. Для коронарного синостоза 14.4% от всех родослоных являютя семейными (n = 180 родословных); для сагитального синостоза 6% родословных оказываются семейными (n = 366) ; и для metopic синостозов 5.6% родословыных являются семей2нфми (n = 179) [Lajeunie et al., 1995, 1996, 1998]. Хотя некоторые родословные и обнаруживают синостозы по специфическим швам, таким как коронарный, сагитальный или metopic швы, то др. родословные обнаруживают слияния разных швов у родствеников из одной и той же семьи. Идентифицировано множество синдромов, к 2000 г их известно более 100 [Cohen and MacLean, 20000].
Множество различных хромосомныхнарушений ассоциирует с краниосиностозом. При некоторых условиях краниосиностозы являются общераспространёнными, напр., dup(3q), del(7p), del(9p) и del(11q), а при др. хромосоных нарушениях краниосиностоз явялется необычным проявлением (напр., при dup(5p), del(6)(q22.2q23.1), del(8q) и dup(15q). Большое количество хромосомных дефектов и удвоений ассоциирует с краниосиностозом поэтому необходим хромосомный анализ для оценки любого пациента с краниосиностозом, если у него не установлен диагноз известного моногенного синдрома [Cohen and MacLean, 2000].
Первичные краниосиностозы наиболее распространены и включают как одиночные, так и многошовные синостозы. При вторичных краниосиностозах, синостозы вызываются известными нарушениями (напр., гипертироидизм или синдрм Hurler). Нарушения, связанные со вторичными синостозами представлены в Табл. VIII. Они включают 8 тератогенов, которые ассоциируют со случайным случаями краниостозов; fluconazole является исключением [Cohen and MacLean, 2000].
Koskinen-Moffett et al., [1982] получили доказательства, что пренатальные сдавливания головы вызывают краниосиностозы у мышей. Доказательства у людей косвенные [Cohen and MacLean, 2000].
Mutations and Craniostosis Syndromes
Молекуярная биология краниосиностозов рассмотрена в обзоре [Cohen and MacLean, 2000]. Мутации были идентрифицированы в FGFRs, TWIST и MSX2. Большинство мутаций найдено в FGFR2, хотя некоторые выявлены и в FGFR3 и одна в FGFR1 (Рис. 9) [Wilkie et al., 1995; Wilkie and Wall, 1996; Oldridge et al., 1997; Cohen and MacLean, 2000]. Мутации, идентифицированные в FGFR м.б. локализованы внеклеточно и внутриклеточно. Почти все нуклеотидные изменения являются миссенс или сплайс-мутациями. Лишь случайны небольшие inframe инсерции и делеции. Мутации FGFR вызывают збыточную функцию по сравнению с TWIST мутациями при синдроме Saethre-Chotzen? которые вызывают гаплонедостаточность [Cohen and MacLean, 2000].
FGFR мутации могут создавать или разарушать цистеиновые остатки, это ведет к появлению неспаренного цистеина, который м. давть межмолекулярные дисульфидные связи и конституитивную активацию рецептора [Neilson and Friesel, 1996]. Цистеиновые мутации обусловливают разные степени лиганд-независимой передачи сигналов. Некоторые несвязанные с цистеинами мутации, особенно те, что рядом с цистеиновыми остатками, которые стабилизируют структуру IgIII петли, м. разрушать внутримолекулярные дисульфидные связи и давать в результате межмолекулярные дисульфидные связи и приводить к лиганд-независимой активации рецептора. Ослабление связывания лиганда ведет к избыточной функции, это характерно для мутаций в линкерной области FGFR2, характерных для синдрома Аперта. Кажется весьма вероятным, что линкерные мутации в FGFR1 и FGFR3 м. вести себя сходным образом [Anderson et al., 1998].
Все FGFR мутации у человека, как известно, возволяют протекать нормально раннему развитию человека, но влияют на позднее развитие, особенно костей. Когда мезенхима превращается в кость, то молекулярные взаимодействия чрезвыайно сложны и понятны лишь частично.
При Saethre-Chotzen синдроме мутации м.б. нонсенс, миссенс, инсерции или делеции и м. находиться вне или внутри кодирующей области [Cohen et al., 1999]. Johnson et al., [1998] идентифицировали микроделеции в хромосомном диске 7р21.1 у 4-х из 10 Saethre-Chotzen пациентов. Большинство мутаций укорачивают белок TWIST, вызывая в результате гаплонедостаточность.
Jabs et al., [1993] сообщили об аутосомно доминантной мутации MSX2 при Boston-типе краниосиностоза {Warman et al., 1993]. Локус был картирован в 5q34-q35 [Muller et al., 1993]. Jabs et al. [1993] выявили трансверсию 443С → A, дающую замену Pro148His.
HYPERTELORISM
Normal Prenatal and Postnatal Changes ib the Interocular Distance
Во время внутриматочной жизни относительное положение глаз меняется драматически, широко расходящиеся у эмбрионов , оно постепенно конвергирует к моменту рождения. Конвергенция м.б. измерна по изменению угла зрительного нерва в месте перекреста у эмбрионов разных возрастов. На Рис. 10 показана коныергенция улга оптического нерва, как функция длины тела. В 2 месяца угол между зрительными нервами почти 180 о, а в 3 мес. он конвергирует до 105 о. При рождении этот угол составляет 71 о, а у взрослых уменьшается до 68% [Zimmermann et al., 1934].
Постнатальное развитие межорбитального расстояния сложное. С одной стороны, расстояние между орбитами увеличивается. С др. стороны оптический угол уменьшается с 71 о до 68 о. Межорьитальное расстояние увеличивается постепенно за счёт ряда факторов, действующи х синхронно и сочетанно. Сюда входит ранее увеличение нейрокраниума с пассивным ростом в metopic швах; ранним ростом в frontoethmoidal шве; передне-задний рост основания черепа в sphenoethmoidsl и sphenofrontal швах; пассивный рост в internasal и frontomaxillary швах; и аппозиция костей на медиальной орбитальной стенке, с резорбцией подлежащих поверхностей. Хотя передне-задний рост основания черепа является только одним из многих факторов, участвующих в постнатальной дивергенции орбит, этот тип роста оказывает более существенное влияние на оптический угол, уменьшая его от периода новорожденнрости до взрослого периода на 3 о [Morin et al., 1963].
Параназальные синусы - фронтальные, ethmoidal, sphenoid и maxillary - формируются как впячивания из стенки носовой полости. Этмоидальные воздушные камеры располагаются между орбитами. При рождении они занимают большую часть боковых носовых стенок. В 10-летнем возрасте передня и задняя этмоидальне воздушные камеры растут в направлении cribriform пластинки и вторгаются во фронтальный и сфеноидный синусы. Ford [1958] предположил, что увеличение межорбитального расстояния является результатом превматизации параназальных синусов. В теории функционального матрикса [Moss, 1971, 1972] синусы интерпретируются как увеличивающиеся энкапсулированные пространства с межорбитальным ростом в качестве вторичной реакции. Однако, увеличение межорбитальных синусов происходит скорее как вторичный феномен [Johnston, 1976]. Т.о., 'spaces don't make face".
На Рис. 11 дан график серии измерений межорбитального роста у 15 нормальных индивидов [Morin et al.,1963]. Межорбитальный рост заканчивается на 50% на 3-м году жизни. Большие исходные межорбитальные величины стремятся остаться большими, а малые стремятся остаться малыми. Хотя некоторые вариации и происходят в каждой серии измерений, каждая индивидуальная линия стремится оставаться внутри узкого канала и не выходит за пределы линии среднего межорбитального роста.
Гипертелоризм, как известно, обусловливается многими причинами. Табл. IX перичисляет некоторые синдромы с гипертелоризмом. Синдром Аперта, фронтоназальная "дисплазия" и синдром Ваарденбурга типа I дают широко расставленные глаза разными способами [Cohen et al., 1995]. Предложено несколько теорий патогенеза [Cohen et al., 1995]. Mann [1970] предположил, что гипертелоризм является результатом ранней оссификации малых крыльев клиновидной (sphenoid) кости, фиксирующей орбиты в плодном их положении.
Наиболее частой анатомической находкой в большинстве случаев гипертелоризма является заметное увеличение горизонтальной ширины этмоидного синуса [Tessier et al., 1967; Cohen et al., 1995]. Tessier et al., наблюдали увеличение дивергенции оси каждой орбиты в срединной сагитальной плоскости, но нормальное или почти нормальное расстояние между optic foramina (Рис. 12). Tissier et al., [1967] отметили также, что орбитальный гипертелоризм был частью сочетаний уродств, которые не видны при некоторых синдромах.
Расщепление медианной кости во форонтальной или фронтоназальной области является широко распространённым в тяжелых случаях фронтоназальной "дисплазии". Если носовая капсула неспособна развиваться должным образом, то первичный мозговой пцзырь заполняет пространство, обычно занимаемое капсулой, вызывая образование переденего cranium bifidum? обусловливая морфокинетический арест положения глаз и отсутсвие подъёма кончика носа. Frank encephalocele по срединной линии даёт тот же самый тип морфокинетического ареста, что и при фронтоназальной "дисплазии". Менее часто фронтальная тератома, фронтальная липома, гамартома, intervranial киста или внутренне присущий дефект хряща затрагивают назальную капсулу и вызывают гипертелорихзм [Kitlowski, 1959; Cohen et al., 1971b, 1995; Cohen and Lemire, 1982; Hennekam et al., 1986; Guion-Almeida et al., 1996] (Рис. 13).
Гипертелоризм меньшей степени выявляется при синдроме Аперта, при котором cribriform пластинка этмоидной кости провисает (prolapse) между орбитами. Механизм, вызывающий гипертелоризм является результатом нарушений в формировнаии основания черепа [Cohen et al., 1995].
Moss [1965], Aduss et al., [1971], Figalova et al [1974] показали увеличение межорбитального расстояния у пациентов с несиндромальным orofacial расщеплением. На выборке большого размера Aduaa et al., [1971] показали, что эффект был невелик - межорбитальное расстояние увеличивалось примерно на 1 стандартное отклонение- и что увеличение коррелировало прежде всего с билатеральным или односторонним расщеплением губы с или без расщепления нёба, но не с изолированным расщеплением нёбы или Robin swquence. Механизм действия, вызывающий ассоциацию между орофациальным расщеплением и увеличением межорбитального расстояния неизвестен, но, по-видимому. связан с дефектами онтогенетического поля. Moss [1965] предполагал, что дефект в назальной капсуле (неспецифицирован) связан как с орофациальным расщеплением, так и с увеличением межорбитального расстояния.
Из др. аномалий, которые встречаются при гипертелоризме, надо отметить невыпячивающиеся липомы мозолистого тела, кальцификация falx cerebri, удвоение crista galli, wrinkling (сминание) носа и тканевые тэги носа [Cohen et al., 1971b, 1995; Cohen , 1993b; Guion-Almeda et al., 1996]. Большинство ассоциировано с фронтоназальной "дисплазией", но их значение неясно.
BRANCHIAL ARCH SYNDROMES
Branchial Arch Development
Бранхиальные дуги появляются во время 4-й и 5- недели развития. Глубокие бранхиалные щели разделяют полоски мезенхимы. Сопровождающие дуги и наружно расположенные щели, глоточные карманы появляются вдоль боковых стеное глоточной части кишки. Максиллярные и мандибулярные возвышения образуются из первой (мандибулярной) дуги [Sulik, 1990; Larsen, 1993]. Бранхиальные дуги и их производные6 нервы, мышцы, хрящи, кости, связки и глоточные карманы представлены в Табл. Х.
Уши развиваются из 6 мезенхимных пролифератов, называемых auricular hillocks; их по три с каждой стороны первой бранхиальной щели. Окончательная ушная раковина возникает в результате слияния hillocks. В ходе развития нижней челюсти уши, которые первоначально образуются в нижней области шеи, оказываются на боковой поверхности головы на уровне глаз [Sulik and Contanche, 1995].
Вторая бранхиальная дуга растет под третью и четвертую дуги, покидая пространство, которое станет шейным сиснусом. Нижние паратироидные железы и тимус возникают из третьего глоточного кармана. Верхние паратироидные железы возникают из четвертого глоточного кармана. Ultimobranchial тела возникают из шестого кармана [Larsen, 1993].
Causal Heterogeneity of Branchial Arch Syndromes
Синдромы бранхиальных дуг вызываются разнообразными причинами. Хорошо известны hemifacial microsomia, её вариант oculoauriculovertebral spectrum (Gildenhar synd.) и Treacher Collins synd. три синдрома бранхиальных дуг, чья молекулярная основа известна, суммированы в Табл. XI.
Hemifacial Microsomia
Полулицевая микросомия нарушает рост уха, рта и нижней челюсти. Нарушение м.б. слабым или сильным и затрагивает обчно одну сторону лица, но встречается и двухстороннее проявление с более выраженным дефектом с одной из сторон лица хСщрут уе al., 1989]. Вариантом гемифациальной микросомии является синдром Голденхара, который характеризуется epibular dermoids и аномалиями позвонков {Gorlin et al., 1963]. Термины, такие как синдром первой дуги, синдром первой и второй бранхиальных дуг и гемифациальная микросомия не совсем точно отражают ситуацию, указывая на вовлечение лица, тогда как фактически затрагиваются серцеЮ почки, скелет и ЦНС [Cohen et al., 1989].
Нарушение гетерогенно по своим причинам. Большинство случаев спорадические, но известны и семейные формы и аутосомно доминантное наследование во многих семьях. Внутри семей проявления варьируют от тяжелого фенотипа до вовлечения минорных аномалий ушей или просто преаурикулярными тэгами. Сообщалось о многих хромосомных аномалиях. Средовые причины включают воздействие талидомида, primidone и ретиноевой кислоты во время беременности. Этот фенотип также отмечается у детей, рожденных матерями с диабетом [Cohen et al., 1989].
Treacher Collins Syndrome
Синдром Treacher Collins заключается в двухсторонней гипоплазии zygomatic кости, глубокой косой palpebral fissures, уродливыми ушами и микрогнатиейю Наследование аутосомно доминантное с варьирующей экспрессивностью. Синдром картирован в 5q32-q33.1 области, а мутации в гене TCOF1 являются нонсенс, инсерциями, делециями или сплайс-типа. Возникеновение кодона преждевременного окончания рамки считывания ведет к гаплонедостаточности [Gladwin et al., 1996; Trecher Collins Synd. Collabor. Grp., 1996; Edwards et al., 1997].
OROFACIAL CLEFTING
Embryology
Клетки нейрального гребня играют интегральную роль в морфогенезе лица. Непосредственно перед тем как сольются нервные складки, чтобы сформировать нервную трубку, нейроэктодермальные клетки, соседние с нейральной пластинкой мигрируют в фациальную область, где они формируют скелетную и соединительную ткань лица: кости, хрящи, фиброзную соединительную ткань и все зубные ткани, за исключением эмали [Verwoerd and Van Oostrom, 1978; Johnston and Sulik, 1984; Sulik and Schoenwolf, 1985]. Т.о., лицевая мезенхима происходит из нейрального гребня. Сосудистый эндотелий и мышцы, однако, имеют мезодермальное происхождение.
В конце 4-й недели максиллярные утолщения появляются латеральнее стомодеума, а мандибулярные утолщения каудальнепе стомодемума. Выше, вентральнее пузыря головного мозга, формируется фронтальное выпячивание. Носовые плакоды возникают в виде утолщений на каждой из сторон фронтального возвышения. Во время 5-й недели подково-образный гребень, состоящий из медиальных и латеральных носовых утолщений, окружает каждую носовую плакоду. Т.к. мезенхима поднимает гребни, то образуются носовые ямки (Рис. 14)ю На 6-й неделе продолжается рост максиллярных утолщений, носовые и максиллярные утолщения оказываются разделенными глубокими щелями.
Во время 6-й и 7-й недель максиллярные утолщения сливаются с медиальными носовыми утолщениями, а медиальные носовые валики сливаются др. с др. (Рис. 15). Глубокая щель, разделяющая боковые носовые утолщения и максиллярыне утолщения, nasolacrimal борозда, формирует сплошной эпителиальный тяж, который отсоединяется от покрывающей его эктодермы в борозду. После канализации (образования просвета) тяжа образуется носослёзный канал, а расширение на его верхнем конце создает слёзный мешок. После отсоединения тяжа латеральные носовые и максиллярные утолщения сливаются и формируют крылья носа [Langman, 1983; Johnston and Sulik, 1984; Sulik and Schoenwolf, 1985; Gorlin and Cohen, 1998; Gorlin et al., 2001].
Слияние медиальных носовых утолщений с максиллярными утолщениями и слияние медиальных носовых утолщений др. сдр. дают первичное нёбо или intermaxillary сегмент. Этот сегмент состоит из трех частей: лабиального компонента, который позднее даст philtrum; медиальной части, будущей зубной дуги, содержащей 4 максиллярных зуба резца; и треугольной пластинки, компонента нёба, расширящегося кзади к incisive foramen [Langman, 1983; Johnston and Sulik, 1984; Sulik and Schienwolf, 1985; Gorlin and Cohen, 1998; Gorlon et al., 2001].
Окончательное нёбо формируется из двух створко-подобных выростов максиллярных утолщений. Возникают вертикальные нёбные выступы, которые появляютс во время 6-й недели, они поднимаются приобретают горизонтальное положение во время 7-й недели (Рис. 16). Выступы сливаются с треугольной частью intrmaxillary сегмента и сливаются др. с др. при участии запрограмм ированной клеточной гибели медиальных краёв, что позволяет мезенхиме соединяться по срединной линии. Завершается слияние н 10-й неделе (Рисю17). Мягкое нёбо и uvula образуются за счет слияния Langman, 1983; Johnston and Sulik, 1984; Sulik and Schienwolf, 1985; Ferguson, 1988;Gorlin and Cohen, 1998;].
Embryonic Basis of Orofacial Clefting
Точное время и позиция лицевых выпячиваний во время эмбриорнального развития является критическим. Любое изменение м. приводить к расщеплению губы. Генетические или средовые факторы (или оба), которые ингибируют перемещение клеток нейрального гребня или уменьшают их количество м. влиять на их массу. так что контакт между лицевыми выпячиваниями оказывается неадексатными или невозможным. Эпителий, который покрывает мезенхиму, м. не подвергаться запрограммированной гибели, тогад слияние становится невозможным. Любое изменение в положении носовых плакод или аномальное направление роста лицевых утолщений м. давать в результате расщепление губ [Gorlin and Cohen, 1998; Gorlin et al., 2001].
Расщепление губы и нёба происходят вместе примерно в 45% случаев. Предполагается, что кончик языка проваливается в лабиальную щель и не даёт ему подняться, а в результате ингибируется контакт и слияние нёбных пластин. Это объясненеие упрощено. Кажется более вероятным уменьшение размера лабиальных максиллярных утолщений и нёбных отростков максиллярных утолщений [Gorlin and Cohen, 1998; Gorlin et al., 2001]. Расщепление нёба м.б. результатом нарушения роста нёбных отростков, неспособность к подъёму нёбных отростков и неспособности к слиянию нёбных половин или нарушение нёбных половинок после слияния. В некоторых случаях микрогнатия является фактором, который ингибирует подъём нёбных отростков, как это происходит, напр., при Robin sequence [Gorlin et al., 2001].
Causes of Cleft Lip and Cleft Palate
Расщепление губы м.сопровождаться или нет расщеплением нёба. В таких семьях родственники м. иметь расщепления губы ч или без расщепления нёба, но не изолированое расщепление нёба. Сходным образом, если пациент имеет изолированное расщепление нёба, то др. затронутые родственники м. иметь только изолированное расщепление нёба. Известны два исключения. Во-первых, в генетических изолятах, которые инбредны, и м. конкурировать оба типа. Во-вторых, оба типа м.б. обнаружены при многих генетических синдромах с орофациальными расщеплениями. Напр., аутосомно доминантно наследуемый синдром мфт вук Woude, при котором орофациальное расщепление м. сопровождаться ямками на губах, расщеплением губ, расщеплением губ и нёба и изолированным расщеплением нёба [Cohen, 1978; Cohen and Bankier, 1991].
Большинство данных подтверждает мнение, что генетические факторы участвуют в орофациальном расщеплении. У близнецов с расщеплением губы-нёба конкордантность значительно выше у монозаготных близнецов (40%) по сравнению с дизиготными (4.2%). У близнецов с изолированным расщеплением нёба конкордантность также более высокая (35%), чем у дизиготных (7.8%) [Wyszynski et al., 1996].
Большинство расщеплений возникает спорадически. В некоторых семьях однако встречаются более одного затронутого индивида. В немногих больших семьях выявлено Менделевское наследование [Gorlin and Cohen, 1998; Gorlin et al., 2001]. Т.о., орофациальные расщепления являются гетерогенными, а изменчивость в подверженности, по-видимому, предопределяется многочисленными мажорными генами, минорными генами, средовыми факторами и онтогенетическим порогом [Fraser, 1996]. Большинство генов кандидатов на роль факторов орофациального расщепления выявляется благодаря аллельным ассоциациям и анализу сцепления (Табл. XII)[Ardinger et al., 1989; Brewer et al., 1999; Shaw et al., 1993; Mitchell et al., 1995; Murray, 1995; Qiu et al., 1995, 1997; Stein et al., 1995; Wyszynski et al., 1996; Scopoli et al., 1997; Diehl and Erickson, 1997; Lidral et al., 1998; Sertie et al., 1999]. MSX1 и TFGβ3 особенно важны. Существуют две альтернативные гипотезы орофациальных расщеплений. Одна является моделью мультифакториального порога. Согласно др. вовлекается один главный ген с редуцированной пенетрантоностью. Обе теолии имеют своих стронников [Gorlin et al., 2001].
kurnit et al. [1987] революционизировали наше понимание роли шансов, которые м. участвовать в возникновении уродств. Их модель м.б. пригодна и к уродствам, которые сегодня обозначают как "low-risk multifactorial recurrence". Они предполагают. что вариабельность м.б. наследуемой в роли, которую шанс сам по себе играет в процессе развития. Базируясь на компьютерном моделировании, стохастическая одно-генная модель генерирует непрерывную кривую предрасположеннвости, напоминающую ту, что получена в модели многофакторных порогов. Исходы были совершенно изменчивы несмотря на использование идентичных генотипов м сред. Т.о., сегрегация данного уродства м.б. объяснена одиночным дефектным геном, который предрасполагает к, но необязательно вызывает уродство. Их модель успешно апробирована к дефектам межжелудочковой перегородки. Приложима ли эта модель а др уродстам, таким как расщепления, остается проверить.
Более 340 синдромов с орофациальным расщеплением, в основном генетических было известно в 1990 [Cohen and Bankier, 1991; Cohen, 2000].
Некоторые синдромы, в которых идентифицированы специфические генные мутации, включают синдром van der Woude (IRF60 [Kondo et al., 2002], politeal pterygium synd (IRF6) [Kondo et al., 2002], EEC synd. (TP63) [Celli et al., 1999; Barrow et al., 2002], Hay-Wells synd. (TP63) [McGrath et al., 2001], аутосомно рецессивное расщепление нёба/эктодремальная дисплазия (PVRL1)[Suzuki et al., 1994] и hypodontia/clefting (MSX1) [van den Boogaard et al., 2000] (см. табл. I). X-сцепленное расщепление нёба/анкилозис картирован в Xq21.1-q21.3.
Некоторые тератогены у людей ассоциируют со случайными расщеплениями: этиловый спирт, diphenylhydantoin, trimethadione, ретиноиды, aminopterin и methotrexate и гипертермия [Cohen, 1997a, 2000]. Курение сигарет коррелирует с расщеплениями [Kallen, 1997] и м. действовать само или синергично с TGFα [Shaw et al., 1996]. Пищевые добавки фолиевой кислоты, как известно, уменьшают частоту дефектов нервной трубки. Добавление фолиевой кислоты также м. снизить частоту орофациальных расщеплений [Tolarova and Harris, 1995]. Mills et al., [1999] изучали превалирование мутаций в methylene-tetrahydrofolate reductase и нашли, что они в 3 раза чаще в популяции с изолированными расщеплениями нёба, а иногда чаще в популяциях с расщеплениями губы/нёба, чем в генеральной популяции. Их рещзультаты указывают на то, что имеются нарушения метаболизма фолатов, которые играют роль в патогенезе орофациальных расщеплений.
MEDIAN CLEFT LIP
Хотя срединное расщепление губы м. возникать при голопрозенцефалии, известен ряд случаев без голопрозэнцефалии [Cohen, 2000, 2001a]. Необходимо снова сформулировать идею, что лицо предсказывает нарушения в мозге, но не всегда. При голопрозэнцефалии с медианным расщеплением губы, окружность голвы драматически меньше, за исключением случаев с гидроцефалией. Если медианное расщепление губы происходит без голопрозэнцефалии, то окружность головы находится в пределах двух стандартных отклонений среднего, а нормотелоризм является правилом. Т.о., лицо на самом деле предсказывает мозг; медианное расщепление губы с разумной окружностью головы и нормотелогизмом предсказывает отсутствие голопрозэнцефалии. Это очень важно клинически и хирургически, т.к. указывает жизнеспособность ребенка и на необходимость хирургического лечения расщепления губы. Необходимо отметить, что некоторая степень умственной отсталости в. присутствовать в таких случаях [Cohen, 2000, 2001a].
Robin Sequence and Robin Complexes
S. Pruzansky [1969] наблюдал, что "Pierre Robin syndrome" (так он назывался в то время) не только гетерогенен по своим причинам, но также патогенетически и фенотипически. Shprintzen [1988] показал, что при использовании разных определений Robin sequence разными авторами ему удалось подсчитать разные частоты синдромальных и несиндромальных Robin sequences в его госпитале. Shprintzen [1988, 1992] также показал, что разные механизмы обструкции м.б. в одном и том же синдроме и отметил, что glossoptosis не является причиной закупорки верхних дыхательных путей в некоторых случаях [Sher, 1992]. Kreiborg and Cohen [1996] задокументировали патерны роста у Robin пациентов и нашли, что catch-up рост является частичным и никогда не является полным.
Из-за причин, патогенетических и фенотипических отличий Robin sequence или Robin complexes м. появиться разного типа варианты [Cohen, 1999; 2001b]. Эти изменения показаны на Рис. 18. Двойная линия показывает общие причины: уродства, деформации или дисплазия соединительной ткани. Толстые стрелки показывают Robin sequence. Тонкие линии показывают возможные пути возникновения Robin complexes [Cohen, 1999].
Необходимо различать микрогнатию и retrognathia. Микрогнатия отражает размер, а ретрогнатия положение. При синдроме Treacher Collins нижняя челюсть короче [Pruzansky, 1969; Krieborg and Cohen, 1996]. При делеционном 22q11.2 сирндроме нижняя челюсть в основном нормальна в размерах, но retrognathic по положению из-за того, что угол основания черпа больше чем в норме [Arvystas and Shprintzen, 1984]. Большинство Robin нарушений micrognathic или retrognathic, но не одновременно [Cohen, 1997b, 1999, 2001b].
Разные Robin compexes обусловливаются del(22q11.2) синдромом и spondyloepipheseal dysplasia congenita. При del(22q11.2) синдроме обнаруживаются ретрогнатия, обусловленная тупым углом основания черепа, и расщепление нёба подслизистое или настоящее. Уплощение угла основания черепа и ретрогнатия не вносят вклада в закупорку глотки, которая является фактически результатом гипотонии [Arvystas and Shprintzen, 1984]. Robin sequence не появляются. Скорее в этой форме Robin complex все проявления являются причинно обусловленными, но не последовательно взаимосвязанными [Cohen, 1999].
Пример множественных мезанизмов респираторных рисков (compromise) м. найти в spondyloepiphyseal dysplasia congenita: небольшая мехнически аномальная грудная клетки, tracheobronchomalacia и/или центральное apnea, обусловленные шейным или medullary сдавливанием, вызыванным шейной нестабильностью [Harding et al., 1990]. Др. возможность это обструкция верхних дыхательных путей при Robin sequence.
|