Heart disease is the leading cause of death in industrialized nations and is characterized by diverse cellular abnormalities associated with decreased ventricular function. In the March issue of Nature Medicine, Jeffery Molkentin and colleagues report a new strategy to treat heart disease by inhibiting the enzyme protein kinase C-α (PKC-α). The authors' findings help to explain the mechanisms behind heart muscle contraction, and indicate that PKC-α could be a pharmacological target for treating human heart failure.

PKC-α

В начале многих форм болезней сердца кардиальная гипертрофия (избыточный клеточный рост) и ремоделирование желудочков (изменения в толщине стенок и/или объеме камер) происходят как компенсаторная реакция для поддержания работы сердца. Эти изменения в конечном итоге ведут к увеличению потребления кислорода, к значительной сосудистой резистентности, расширению камер, повышению жесткости и фиброза стенок, которые обязательно ведут к нарушению способности желудочков перекачивать кровь и ведут в конечном итоге к недостаточности. Гипертрофическая реакция возникает в результате роста контрактильных клеток, кардиомиоцитов, и связаны с изменениями в экспрессии генов, включая повышенную экспрессию PKC-α. Во время сердечной недостаточности контрактильность также нарушается благодаря недостаточному высвобождению и потреблению ионов кальция самими миоцитами. Семейство PKC представлено, по крайней мере, 12 serine/threonine киназами, которые образуют 3 подгруппы на базе чувствительности к кальцию и липидам. Функции большинства индивидуальных PKC изоформ всё ещё неизвестны, особенно у PKC-α, которая является доминирующей изоформой, экспрессируемой в сердце.

Контракция и реляксация миоцитов непосредственно регулируется с помощью цикла внутриклеточного кальция. Ионы кальция проникают через voltage-зависимые мембраны сарколеммы, это приводит к высвобождению больших количеств кальция из sarcoplasmic reticulum (SR) компартментов-хранилищ посредством ryanodine рецепторов. Реляксация миоцитов инициируется секвестрацией кальция обратно в SR благодаря активности SR/ER кальциевых насосов (SERCA2). Передача сигналов от β-adrenoceptors контролирует величину и время высвобождения кальция, влияя на функцию SERCA2, а также др. calcium-handling белков.

Molkentin и др. показали, что PKC-α непосредственно контролирует активность ключевых энзимов, чтобы регулировать сокращения мышц сердца. Механистически модуляция активности PKC-α влияет на дефосфорилирование SERCA2 ингибирующего белка phospholamban и влияет как на загрузку кальция в SR , так и величину последующего высвобождения кальция. Авт. использовали 3 мышиные модели болезни сердца, чтобы показать, что делеция гена, который кодирует PKC-α, из больного сердца улучшает его функцию. У 2-х типов модели подобная техника позволяла дольше жить таким мышам.

Противодействие PKC-α д. улучшать реакцию передачи сигналов кальция и , следовательно, увеличивать силу сокращений миокарда. Однако современный класс inotropic лекарств, которые усиливают циклические изменения кальция, такие как антагонисты β-adrenoceptor или ингибиторы phosphodiesterase, дают неблагоприятные исходы в клинических испытаниях. Однако PKC-α функционирует ниже действия классических inotropic агентов и м. , следовательно, оказаться менее проблематичной и рождает новые надежды на лечение сердечной недостаточности; киназы являются привлекательными терапевтическими мишенями благодаря своей центральной роли в передаче клеточных сигналов и сегодня они становятся второй по важности группой лекарственных мишеней после G-protein-coupled рецепторов.