Unravelling the myriad genetic and environmental factors that contribute to the pathogenesis of complex diseases such as cancer and heart disease remains an outstanding biomedical challenge. Now, Solveig Gretarsdottir et al., reporting in Nature Genetics, have provided a new piece of the puzzle of stroke — the third leading cause of death in western countries — through the identification of the gene encoding phosphodiesterase 4D (PDE4D) as a risk factor for ischaemic stroke.

PDE4D

Хотя имеется мало известных мутаций, которые вызывают редкие Менделевские формы ишемических ударов, однако вовлекаемые гены скорее всего не являются факторами, вносящими вклад в общераспространённые формы инсультов, которые обычно связаны с фтерослкерозом. В предыдущих исследованиях генетических основ общераспространённых инсультов та же группа исследователей идентифицировала область хромосомы 5q12 в качестве локуса риска инсультов (stroke-risk). В данном исследовании этот локус был картирован, это позволило охарактеризовать его как ген PDE4D, строго ассоциированный с двумя атерогенными формами инсультов, carotid и cardiogenic stroke.

Посте установления, что PDE4D является фактором риска инсультов Gretarsdottir et al. анализировали функциональные ваианты PDE4D, которые могли бы играть причинную роль в возникновении инсультов. Не выявлено достоверных генетических вариантов в кодирующих экзонах PDE4D и тогда внимание бло переключено на экспрессию изоформ PDE4D. Проверка уровней мРНК показала, что общий уровень мРНК PDE4D снижен у случайно выбранных затронутых пацентов и что различия в основном связаны с пониженными уровнями PDE4D1, PDE4D2 и PDE4D5 изоформ. Изучение ассоциаций с использованием полиморфизма по одиночным нуклеотидам вокруг гена PDE4D иакже выявило три гаплотипа: дикого типа, at-risk и защитный. Интересно, что индивиды, которые обладали гаплотипом at-risk, обнаруживали пониженные уровни изоформ PDE4D7 и PDE4D9.

PDE4D экспрессируется в принципиальных типах клеток, участвующих в атеросклерозе и как известно, селективно деградирующие вторичные мессенджеры, cyclic AMФ, которые являются повсеместными передатчиками сигналов и снижение уровня которых ведет к атеросклерозу. И напротив, изоформы PDE4D, идентифицированные как экспрессируемые на низком уровне (under-expressed) у затронутых индивидов — PDE4D1, PDE4D2 и PDE4D5 — поддерживаются на более высоких уровнях с помощью цАМФ. Всё это указывает на то, что дисрегуляция уровня цАМФ м.б. ключевым причинным фактором. Авт. предполагают, что уменьшение концентрации цАМФ обусловливает более высокую активность одной или нескольких изоформ PDE4D, и это м. приводить к снижению уровней экспрессии изоформ PDE4D, наблюдаемому у пацинтов с инсультами. Поэтому мвлые молекулы, которые смогут снижать в целом активность PDE4D,или которые специфически нацелены на сверхактивные изоформы, смодут давать в результате повышенные уровни цАМФ и снижать риск атеросклероза и инсультов.