Второе расщепление в hydrophobic transmembrane domain (TMD) образует и высвобождает Aβ из АРР. Эти неясные внутримембранные расщепления, называемые также regulated intramembrane proteolysis (RIP) (Brown, M.S., Ye, J., Rawson, R.B. & Goldstein, J.L. Regulated intramembrane proteolysis: a control mechanism conserved from bacteria to humans. Cell 100, 391–398.2000) имеют отношение к γ-секретазе. Главной молекулой, ассоциированной с γ-секретазой, является пресенилин (presenilin) впервые клонированный в 1995 г. методом позиционного клонирования (< a href="http://www.nature.com/focus/neurodegen/glossary/index.html#n35">POSITIONAL CLONING у детей с семейной формой AD (FAD). Семейство пресенилинов состоит из двух близкородственных членов – PS1 и PS2 и неродственных членов, один из которых является сигнальной пептидазой, которая удаляет связанные с мембраной сигнальные белки. Пресинилины являются многофункциональными белками на нескольких мембранах, которые могут функционировать как aspartyl protease с каталитическим центром γ-секретазного комплекса для расщепления АРР и других субстратов. Кроме пресенилина для γ-секретазы нужен nicastrin, anterior pharynx defective-1 (Aph-1) и presenilin enhancer-2 (Pen-2). Коэкспрессия presenilin, Aph-1, Pen-2 и nicastrin (но не трех из этих 4 белков) увеличивает активность γ-секретазы в трансфицированных клетках. Более того, 4-х белков достаточно для восстановления активности γ-секретазы у дрожжей. Пока неясно, какую роль играет каждый из этих белков в формировании активного γ-секретазного комплекса. Оказалось, что для созревания, упаковки и перемещения пресенилина необходим один или более других компонентов, но они могут быть (или могут не быть) частью центра ферментативной активности.

Полученные доказательства свидетельствуют в пользу модели, согласно которой пресенилин, содержащий каталитические остатки аспартата (aspartate residues) γ-секретазы, является активной протеазой.

Aβ пептиды гетерогенны. Доказано, что Aβ42, 42-аминокислотная Aβ изоформа, является патогенетической Aβ разновидностью. Как укороченные, так и избыточные Aβ40, также как и Aβ42, постоянно продуцируются in vitro и in vivo. Однако Aβ42 агрегаты легче продуцируются in vitro по сравнению Aβ40 и более обильно, чем Aβ40 в мозге. Aβ агрегированные в олигомеры или фибриллы, более токсичны для разных клеток в культуре. Все генетические мутации, вызывающие FAD, действуют на субстрат (АРР) или на протеазный комплекс (пресенилин) и ассоциируются с селективным увеличением Aβ42 пептидов или тотальными уровнями Aβ. Больные с трисомией 21 (синдромом Дауна) почти всегда характеризуются развитием классической патологии AD после тридцати лет, что ассоциируется с увеличением АРР дозы гена и его экспрессией. В мозге лиц с трисомией 21 увеличен уровень Aβ42, даже во время внутриутробной жизни. Однако у лиц с частичной трисомией 21 без АРР (имеющих только 2 копии АРР) не развивается патология AD в поздней жизни. Это говорит о том, что лишние копии АРР гена являются критическими для развития патологии AD у больных с синдромом Дауна, а также об участии АРР и Aβ в патологии AD. Эта гипотеза поддерживается данными, свидетельствующими о том, что основной фактор риска при спорадических формах AD – ε4 аллель APOE также участвует в амилоидных отложениях. Лица с AD, имеющие этот аллель, имеют больше амилоидных отложений. Это соответствует наблюдениям о том, что apoE-дефицитные животные не имеют отложений в мозге. Точный механизм, посредством которого ApoE-4 увеличивает риск развития AD, неизвестен, но ApoE может поражать аппарат клиренса для Aβ, изменять Aβ агрегацию или косвенно воздействовать на Aβ, нарушая холестероловый механизм.

Таким образом, эти наблюдения свидетельствуют в пользу амилоидной гипотезы. Однако есть некоторые важные моменты, на которые следует обратить внимание.

1) Повышение уровня Aβ42 не коррелирует с возрастом начала заболевания в случаях FAD. Это может свидетельствовать о том, что мутации пресенилина также играют определенную роль в клеточных аномалиях, приводящих в конечном итоге к нейродегенерации.

2) В подавляющем большинстве случаев AD мутаций пресенилина не выявлено. Следовательно, если амилоидная гипотеза правильна, то должны быть другие механизмы, нарушающие накопление Aβ. Например, зависимое от возраста снижение клиренса Aβ или его деградации – процессы, когда многие нарушения в итоге приводят к нейродегенерации. Эти процессы могут лежать в основе патогенеза большинства случаев AD с отсутствием мутаций в генах АРР пресенилина.

Дискуссия может быть продолжена – необходимо оценить возможности того, что механизмы, не связанные с Aβ, а связанные с активностью пресенилина, имеют непосредственное отношение к спорадическим случаям AD.

Presenilin, apoptosis and calcium signaling

При идентификации пресенилиновых мутаций у FAD детей во многих лабораториях было показано, что сверхэкспрессия PS1 или PS2 белков индуцировала клеточную гибель или усиливала чувствительность к повреждениям, ведущим к клеточной гибели. Однако в большинстве пионерских исследований изучали эффекты сверхэкспрессии пресенилинов, поэтому эти эффекты могли быть не физиологичными. Но когда мутации были введены в мышиный PS1 методом генного таргетирования, никакой нейродегенерации не наблюдали. Результаты изучения нейронов, культивируемых от этих мышей не были однозначными. В нейронах от животных с M146V KNOCK-IN мутацией обнаружено увеличение чувствительности к эксайтотоксическим нарушениям, нейроны от P264L knock-in животных такого эффекта не обнаруживали. И хотя пока нет единого мнения о влиянии мутантных пресенилинов на целостность нейронов, получено достаточно много доказательств о роли дефицита PS1 или PS2. В мозге животных, у которых были условно делетированы оба гена, связанная с возрастом гибель нейронов сопровождалась нарушениями обучения, памяти и синаптических функций. Механизм, лежащий в основе этой нейродегенерации, пока неясен, но предполагается, что он может иметь отношение к Notch дефициту, поскольку Notch необходим для нормального функционирования мозга у взрослого организма.

Тем не менее, эти находки показали, что пресенилины относятся к генам, необходимым для поддержания функций нервных клеток и их выживаемости у взрослого организма. С другой стороны нам неизвестны случаи FAD, обусловленные гетерозиготностью PS1 или PS2. Более того, мыши с 1 % PS экспрессией жизнеспособны, имеют дефекты скелета, но нормальную морфологию мозга. Трудно представить, каким образом физиологически может произойти полная утрата функций пресенилина, поскольку для этого нужна утрата 4-х аллелей в двух не связанных между собой локусах. Следовательно, loss-of-function не может быть причиной нейродегенерации на поздних этапах жизни.

И, наконец, следует заметить, что в некоторых лабораториях было показано, что пресенилины модулируют CAPACITATIVE CALCIUM ENTRY, т.е. процесс, тесно связанный с высвобождением кальция из пула эндоплазматического ретикулума (ЭР), и что множество PS1 и PS2 мутаций нарушают гомеостаз кальция. И хотя пресенилины не содержат каких-либо calcium-binding motifs, было показано, что PS1 и PS2 взаимодействуют со множеством calcium-related белков – calsenilin, sorcin и calmyrin (LaFerla, F.M. Calcium dyshomeostasis and intracellular signalling in Alzheimer's disease. Nat. Rev. Neurosci. 3, 862–872. 2002). Такая регуляция внутриклеточного гомеостаза кальция с помощью пресенилинов также нарушает поглощение глутамата и вызываемую глутаматом кальциевую реакцию (glutamate-evoked calcium responses) в нейронах. Поэтому предположение о том, что дестабилизация сигнализирования кальция играет важную роль в гибели нейронов при AD, вполне обосновано.

Presenilin and Notch signaling

Вскоре после идентификации PS1 и PS2 стало очевидно, что пресенилины также участвуют в сигнализировании Notch, который важен для всех многоклеточных, детерминируя судьбу клеток и регулируя клеточные процессы не только во время развития, но и во взрослом организме. Notch белки являются рецепторами для Delta–Serrate–Lag2 лигандного семейства, действующих посредством коротких контактов между лиганд-экспрессирующими клетками и рецептор-экспрессирующими клетками. Notch рецепторы являются связанными с мембранами транскрипционными коактиваторами, которые должны быть высвобождены из клеточной мембраны посредством γ-secretase-опосредованного расщепления до трансдуцированного сигнала. Как и АРР, сначала (до внутримембранного расщепления) должно произойти внеклеточное мембранное расщепление (α- или β-secretase для APP, TACE или Kuz для Notch в сайте, названном S2). Связывание лиганда регулирует S2 разделение посредством disintegrin и metalloproteinase (ADAM) family members. Образующийся С-терминальный фрагмент Notch, названный NEXT для Notch extracellular membrane truncation позже расщепляется в TMD посредством γ-секретазного комплекса (S3 расщепление) для высвобождения Notch intracellular domain (NICD). Как только он входит в ядро NICD конвертирует CSL ДНК-связывающие белки (CBF1/RBPjk у позвоночных, супрессор hairless у Drosophila и Lag-1 у Caenorhabditis elegans) из репрессора в транскрипционный активатор для осуществления транскрипции таргетированных генов.

Notch сигнализирование участвует в формировании центральной и периферической нервных систем во время развития. Во время эмбриогенеза Drosophila Notch предохраняет эктодермальные клетки от нейрокомпетенции. Позднее, в процессе, названном LATERAL INHIBITION Notch регулирует процесс, в результате которого нейрокомпетентные клетки становятся предшественниками нейронов. Часто роль генов, играющих критическую роль во время развития, оказывается малоизученной у взрослого организма. Это относится и к Notch, отчасти потому, что их функции «маскируются» их же ролью во время развития. Тем не менее, недавно сообщали, что длительный Notch сигнал необходим для нормальной неврологической функции и выживаемости у взрослых дрозофил. Утрата функции Notch у взрослого организма ведет к разным дефицитам, включая нарушения полета и некоторых рефлексов, нарушению хемосенсорной реакции вздрагивания (chemosensory startle behavior), долгосрочной памяти и значительному сокращению продолжительности жизни. До настоящего времени явных доказательств нейродегенерации, сопровождающей эти неврологические отклонения, не выявлено. Утрата Notch1 у мышей вызывает гибель эмбрионов на 9,5 день, т.е. до развития ЦНС. Однако мыши гетерозиготные по Notch1 имеют небольшие нарушения обучения и памяти, подтверждая, что у позвоночных Notch важна для функционирования ЦНС взрослого организма (Costa, R.M., Honjo, T. & Silva, A.J. Learning and memory deficits in Notch mutant mice. Curr. Biol. 13, 1348–1354. 2003). У позвоночных Notch также важен для поддержания пула нейробластов или стволовых клеток ( Hitoshi, S. et al. Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells. Genes Dev. 16, 846–858. 2002). Эти находки определенно указывают, что Notch сигналы постоянно присутствуют в нервной системе, одна ко пока неясно, могут ли изменения или нарушения этого сигнального пути быть причиной неврологических болезней у взрослого организма.

Некоторые исследования указывают на возможную роль Notch в постмитотических нейронах. Активация Notch в первичных нейронах гиппокампа подавляет удлинение нейритов (аксонов) и этот эффект ослабляется в PS1-дефицитных нейронах (или с γ-секретазными ингибиторами), указывая на то, что модуляция роста аксонов опосредуется NICD. Активация Notch в нейронах с зачатками нейритов ведет к ретракции этих отростков. Такие эффекты Notch могут быть блокированы экспрессией Numb, Numb-like и Deltex, являющимися модуляторами Notch сигнализирования в других системах. Notch лиганды присутствуют в мозге, а Notch рецепторы определяются в ядрах созревающих нейронов и в нервных клетках взрослого организма. Снижение активности Notch может, вероятно, лежать в основе утраты когнитивных способностей. Однако у лиц с AD экспрессия Notch в мозге в два раза выше, чем у контрольных лиц соответствующего возраста. Поэтому хотя эти наблюдения и указывают, что Notch играет роль в мозге вне периода эмбрионального развития, остается определить, имеют ли значение изменения активности Notch для патологии во взрослом мозге.

Таким образом, участие пресенилина в γ-секретазном расщеплении указывает на роль пресенилина в биологии Notch. Т.е. утрата всех аллелей пресенилина приводит к полному дефициту Notch у всех изученных многоклеточных организмов (Donoviel, D.B. et al. Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects. Genes Dev. 13, 2801–2810.1999). Сходный дефицит в Notch cleavage отмечен в пресенилин-дефицитных клетках в культуре. Однако к удивлению, оказалось, что несмотря на их способность увеличивать уровни Aβ42, при интродукции некоторых FAD мутаций в пресенилин-дефицитные клетки, Notch cleavage восстанавливалось не полностью. Следовательно, FAD-ассоциированные пресенилиновые мутации могут приводить к частичной утрате функции в отношении NICВ S3 cleavage, что, в свою очередь, может приводить к нарушению высвобождения NICD и его ядерного перемещения. Однако общий уровень образования Aβ не затрагивается этими мутациями и, фактически, в соответствии со всеми PS-FAD мутациями, они ведут себя как мутации «gain-of-function», которые увеличивают уровни Аβ42. Такое парадоксальное увеличение образования β42, связанное с частичной утратой активности других субстратов γ-секретаз (включая Notch), труднообъяснимо. Предполагают, что пресенилины формируют димеры в каталитическом центре (catalytic core) (РИС.2). Следовательно, если мы узнаем о различиях расщеплений субстрата на границе двух пресенилиновых молекул, то получим ответ на этот вопрос.

Заметим, что в одной семье с лобно-височной деменцией, но и без клинических проявлений AD, обнаружена инсерция PS мутации в кодоне 352, которая при экспрессии в клетках снижала общий уровень Аβ. Это подтверждает, что снижение активности γ-секретазы (что отражается в низком уровне Аβ образования) также ассоциируется с очевидной нейродегенерацией, возможно поражая весь спектр пресенилиновых субстратов. Подтверждение может быть достигнуто при посмертном исследовании образцов ткани больных лиц, также как и выявление роли этого мутантного пресенилина. Из-за того, что все пораженные FAD дети гетерозиготны снижение в протеолизе Notch, обусловленное утратой активности (в результате мутации), может быть незначительным, вероятно, за счет увеличения Notch белка. Однако АРР (или другие субстраты) могут конкурировать с Notch за γ-секретазу, если их клеточная концентрация превышает возможности этого фермента. В соответствии с этим люди, у которых активность γ-секретазы уже изменена, могут быть чувствительными к снижению Notch сигнализирования конкурируя с другими γ-секретазными субстратами. В свою очередь снижение активности γ-секретазы может способствовать нарушениям синаптических функцийи, вероятно, в последующую нейродегенерацию. Аргументом против полного, связанного с возрастом снижения γ-секретазы является наблюдение того, что лица с АРР «шведской» мутацией, увеличивающей BACE-mediated cleavage, продуцируют больше Аβ, ситуация, которая была бы невозможна, как если бы γ-секретаза лимитировала или уже обрабатывала свои субстраты в полной мере. Вторым аргументом против такого предположения является то, что гетерозиготность по Notch не ассоциируется с AD. Таким образом, если Аβ пути не участвуют в нейродегенерации, то механизм, участвующий в подавлении Notch сигнализирования, кажется маловероятным, но это не исключает других пресенилин-опосредованных путей.

Presenilin, caspases and APP signaling

Т.к. АРР подвергается тому же пресенилин-зависимому внутримембранному протеолизу как и Notch то нельзя игнорировать аналогию с NICD. AICD или AID родственный внутриклеточный С-терминальный фрагмент, высвобождаемый γ-секретазой, нестабилен, но может быть стабилизирован сверхэкспрессией адаптерного белка Fe65 (Cupers, P., Orlans, I., Craessaerts, K., Annaert, W. & De Strooper, B. The amyloid precursor protein (APP)-cytoplasmic fragment generated by γ-secretase is rapidly degraded but distributes partially in a nuclear fraction of neurones in culture. J. Neurochem. 78, 1168–1178. 2001). Транскрипционно активный комплекс, состоящий из АРР (предположительно AICD) Fe65 и Tip60 может запускать гетерологичную ядерную сигнальную систему. Кроме того, тот же комплекс при его сверхэкспрессии в клетках активирует, по крайней мере, один кандидатный ген – KAI1. Однако эта транскрипционная активность может быть подавлена активацией NF-kB, обеспечивая таким образом механизм, посредством которого этот предполагаемый сигнальный путь может быть физиологически модулирован.

Следует, однако, заметить, что все представленные к настоящему времени доказательства, основаны на искусственной сверхэкспрессии систем одного или более компонентов этого трехмерного комплекса. Следовательно, пока не будет доказательств по эндогенным АРР, физиологическая роль AICD в сигнализировании будет оставаться спекулятивной.

Некоторые физиологические функции являются атрибутом АРР – это миграция нейронов, клеточная выживаемость, трофические свойства и аксонный транспорт cargo рецептора. Недостаток АРР у мышей ведет к небольшим изменениям фенотипа – снижению веса тела и снижению локомоторной активности. Утрата АРР и его гомолога APLP2 ведет к более тяжелым последствиям – ранней постнатальной гибели без выраженных морфологических аномалий в мозге. Некоторые из этих физиологических процессов должны обеспечиваться сигнализированием через AICD, хотя пока говорить об этом преждевременно. Недавно получены доказательства о потенциальной роли AICD. Во-первых, AICD, как оказалось, регулирует phosphoinositide (PI)- опосредованное кальциевое сигнализирование. В пресенилин-дефицитных клетках или после фармакологического подавления γ-секретазы ослабляется PI-опосредованное кальциевое сигнализирование. Те же дефекты отмечают и в АРР-дефицитных клетках, но эта недостаточность может быть восстановлена экспрессией AICD, что свидетельствует об еще одной роли АРР в сигнализировании, частично зависящий от активности пресенилина. Во-вторых, AICD сам может способствовать клеточной гибели. Как известно, С-терминали АРР, включая С99 и AICD, являются нейротоксичными, а число АРР С-терминальных фрагментов увеличивается в присутствии редких АРР и пресенилиновых мутаций. Цитотоксичность АРР С-терминальных фрагментов связана с интактным каспазным сайтом в цитозольной фракции (хвосте - tail). Следовательно, высвобождение небольшого фрагмента (С31) после каспазного расщепления С99 может вызвать активацию генов, способствующих клеточной гибели способом, независимым от γ-секретазы. Т.о., имеется, по крайней мере, несколько разных механизмов, посредством которых АРР может способствовать нейротоксичности – через γ-секретазное расщепление для высвобождения AICD или через альтернативное расщепление АРР С терминали для высвобождения других цитотоксических пептидов.

Presenilin and other γ-secretase substrates

АРР и Notch были первыми двумя обнаруженными γ-секретазными субстратами, однако в последние несколько лет к этому списку было добавлено множество молекул – все типы I клеточных поверхностных белков (РИС.3). К ним относятся Notch ligands Delta и Jagged, apoER2 lipoprotein receptor, ErbB4 receptor tyrosine kinase, CD44 receptor, low-density lipoprotein receptor–related protein (LRP), p75 neurotrophin receptor (p75NTR), nectin-1α, deleted in colon cancer (DCC), syndecan-3, и E- и N-cadherins. Общего между этими молекулами немного, за исключением того, что они являются трансмемранными белками и большинство подвергается утрате крупного ectodomain фрагмента, что напоминает АРР и Notch. Из-за того, что аминокислоты в этих TMDs имеют некоторую гомологию, то предполагается, что особенности последовательностей не являются необходимыми для активности γ-секретазы. Пока не установлено, высвобождается ли внутриклеточный фрагмент из мембранных структур, аналогично NICD, приводя к образованию активного пептида. Замечено, что многие из этих молекул (DCC, ErbB4, Delta, p75NTR) влияют на нейрональные структуры и функции, а также на развитие нервной системы (ТАБЛ.1). ErbB4 является рецептором для нейрорегулинов, которые относятся к семейству белковых ростовых факторов с EGF-like motifs, важных для развития сердца, молочных желез и нервной системы (Crone, S.A. & Lee, K.F. Gene targeting reveals multiple essential functions of the neuregulin signaling system during development of the neuroendocrine and nervous systems. Ann. NY Acad. Sci. 971, 547–553. 2002).  В мозге они способствуют миграции нейронов, нейральной и глиальной дифференцировке. DCC является рецептором для нетринов (netrins), являющихся важными медиаторами роста аксонов. p75NTR относится рецепторному суперсемейству фактора некроза опухолей и, действуя совместно с Trk рецепторами p75NTRs, создает высоко-аффинный участок связывания для нейротрофинов. Сообщалось, что p75NTR может быть рецептором для Aβ и это связывание имеет отношение к апоптозу. Кроме того, связываясь с Nogo рецептором, этот комплекс действует как рецептор для ингибиторов роста аксонов – таких как Nogo, MAG и OMpg. В итоге процессы, критические для развития, снова упоминаются в контексте активности пресенилина. Тем не менее, несмотря на доказательства того, что эти вновь обнаруженные субстраты для γ секретаз необходимы для развития центральной нервной системы, роль TMD cleavage этих белков в настоящее время не ясна.

Некоторые cadherins являются &gamma-секретазными субстратами и их биология может быть связана с нейродегенерацией. Сначала было показано, что Е-cadherin расщепляется в результате активности &gamma-секретазы не в TMD, а на границе цитоплазмы и мембраны. Следовательно, пресенилин-зависимый протеолиз Е-cadherin не является классическим RIP событием и при этом высвобождаемый cadherin фрагмент не перемещается в ядро. Более приемлемым является потенциальное участие CREB binding protein (CBP) в γ-секретаза высвобождаемом субстрате. Впервые было показано, что высвобождение ICD CD44 потенцирует трансактивирование CBP (Okamoto, I. et al. Proteolytic release of CD44 intracellular domain and its role in the CD44 signaling pathway. J. Cell Biol. 155, 755–762. 2001). Недавно было показано, что N-cadherin является субстратом γ-секретазы, чье расщепление стимулируется мембранной деполяризацией. Высвобождение C-terminal fragment (N-Cad/CTF2) репрессировало CREB-зависимое активирование посредством ускорения превращения CBP. И, наконец, совместимый с эффектами пресенилиновых мутаций на высвобождение NICD , некоторые PS1 FAD мутации нарушают N-cadherin расщепление, что ведет к репрессии CREB-опосредованной генной транскрипции. То, что протяженные полиглутаминовые повторы при болезни Гентингтона также ассоциируются с повышенной деградацией CBP подтверждает, что CPB метаболизм может влиять на нейродегенерацию.

Следовательно, эти находки указывают, что γ-секретазное расщепление субстрата, происходящее трансмиттер-зависимым способом, влияет на транскрипцию генов, имеющих отношение к обучению и памяти. Причем этот механизм не идентичен механизму с участием Notch. В итоге очень привлекательна идея о том, что изменения в сигнальной трансдукции, опосредованные субстратами для γ-секретазы и пресенилина, поражают функции нейронов, однако в настоящее время пока нельзя точно определить роль этих молекул в нейродегенерации. Но даже если они и играют какую-то роль в этом процессе, механизм, посредством которого эти пути могут быть изменены при спорадических случаях AD, становится еще более запутанным.

Glycogen synthase kinase 3β, Wnt signaling and AD?

Недавние находки подтвердили, что ингибиторы glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) могут нарушать образование Аβ в культуре клеток. Механизм такого снижения образования Аβ неясен, но известно, что он не связан прямо с ингибированием γ-секретазы. Дальнейшие исследования показали, что GSK-3α изоформа может отвечать за этот эффект. В то же время нельзя исключить и эффектов GSK-3β. Более того, GSK-3β взаимодействует с PS1 и такая активность может быть подавлена некоторыми PS1 мутациями. Авторы уже говорили о том, что GSK-3β участвует в аномальном гиперфосфорилировании белков, ассоциированных с микротрубочками – белков tau. Предполагают, что гиперфосфорилирование tau является ранним событием, ведущим к формированию нейрофибриллярных клубочков – другому отличительному признаку AD.

Доказательством связи между Wnt сигнализированием и двумя основными патологическими изменениями при AD является наблюдение того, что PS-1 способствует регуляции превращения β-catenin. β-Catenin играет основную роль в трансдукции сигналов, опосредованных Wnt лигандами в так называемом каноническом (canonical) Wnt пути, который, как и Notch, участвует в процессе развития (в т.ч. нервной системы) и канцерогенезе. В этом каноническом пути Wnt ведет к стабилизации цитозольного β-catenin сразу после того, как β-catenin войдет в ядро и ассоциируется с LEF/TCF транскрипционными факторами для активирования генов – мишеней Wnt. В отсутствии Wnt β-catenin быстро форфорилируется посредством 'priming' casein kinase-1α (CK1α), связанным с axin complex. Это позволяет GSK-3β далее фосфорилировать β-catenin. Пресенилин действует параллельно с axin– CK1α путем, содействуя β-catenin деградации, действуя как «уборочный» скаффолд для фосфорилирования β-catenin после прайминга посредством различных киназ, возможно с помощью протеин киназы А. Эта активность сохраняется в присутствии мутации aspartate, которая в норме аннулирует γ-серетазное расщепление. Однако неизвестно, требуются ли для этого Aph-1, Pen-2 и nicastrin. Наконец, некоторые PS1 мутации приводят к стабилизации цитозольного β-catenin, потенциально вызывая аномальную активацию Wnt-responsive генов. В настоящее время неизвестно, каким образом функции пресенилина влияют на AD.

Summary

Прошло почти сто лет с тех пор как Alois Alzheimer описал четкие патологические нарушения, характерные для AD. Расшифровка механизмов нейродегенерации при AD и других нейродегенеративных заболеваниях была сложной задачей. Убедительные доказательства свидетельствуют о важной роли пресенилина, который, регулируя внутримембранный протеолиз, может участвовать в некоторых сигнальных путях, активных в центральной нервной системе взрослого организма. Мутации пресенилина влияют на образование Aβ, но они же также могут влиять на передачу сигналов нейронами и сохранение внутриклеточного кальция, белковый трафик и белковые превращения. В данной статье авторы рассмотрели, каким образом нарушения регуляции активности пресенилина могут влиять на пути развития, некоторые из которых могут способствовать дисфункциям нервной системы. И, тем не менее, ни один из этих путей не может в настоящее время поставить под сомнение «амилоидную» гипотезу, в соответствии с которой АРР является главной причиной нейродегенерации и болезни Альцгеймера. Требуются доказательства для того, чтобы сделать заключение о влиянии изменений метаболизма других молекул (а не только АРР) на нарушения нейральных функции или утрату синапсов при AD. Необходимо также выяснить, какими причинами обусловлено позднее начало заболевания в отсутствие мутаций.