Посещений:
Затылочный Отёк при Трисомии 16 (мыши) 21(человек)

Роль Нарушений Лимфангиогенеза

Abnormal Lymphatic Development in Trisomy 16 Mouse Embryos Preceedes Nuchal Edema
A.C.Guttenberger-De Groot , N.M.S. Van Den Akker, M.M. Bartelings, S. Webb, J.M.G. Van Vugt, M.C. Haak
Dev.Dyn. V.230, No 2, P.378-384, 2004




Рис.1.  |  The appearance of skin edema is very graphic with a shaggy lion's mane that begins at the top of the head and extends a variable level down the back and around the sides. The texture is lumpy in those cases due to failure (or delay) of the lymphatic channels to develop in skin with the resultant accumulation of large pockets of fluid within and beneath the skin. This findings is associated with a range of chromosome problems including but not limited to Down's Syndrome

Измерение nuchal translucence (NT) во время беременности у женщин является современным широко используемым подходом для оценки риска трисомии 21. Патоморфогенез временного накопления этой жидкости в шейной области плодов всё ещё неясен. Предложено несколько гипотез, включая и временную сердечную недостаточность и изменение компонетов внеклеточного матрикса. Эти две теории однако неспособны объяснить регионального накопления жидкости в области шеи и временный характер усиления NT. Недавно найдено у эмбрионов мышей и людей с затылочными отёками совпадение с персистенцией jugular лимфатических мешков (JLS).
JLS являются первой частью лимфатической системы, развивающейся из кардинальной вены. Известно, что в первичной лимфатической системе лимфатическая жидкость последовательно отводится из JLS в системное кровообращение за счёт вторичного образования клапанов, открывающихся во внутреннюю яремную вену.
Проверяли гипотезу, согласно которой усиление NT обусловлено аномальным развитием jugular lymphatics с использованием трисомии 16 (TS16) у мышей. Эти мыши являются мышиной моделью трисомии 21 у человека (синдрома Дауна), т.к. содержат область синтеничную диску 21q22 хромосомы человека, которая ответственна за патологические признаки синдрома Дауна. TS16 эмбрионы мыши обнаруживают как и при Дауне NT-подобное накопление жидкости в затылочной области. Используя маркёр лимфатического эндотелия (LYVE-1) изучали общуюю морфологию эмбрионов и особенно лимфатические сосуды и соседние структуры.

Discussion


Нормальное и аномальное развитие jugular lymphatics изучали на эмбрионах мышей для проверки гипотезы, что увеличение подкожного накопления жидкости в затылочной области м.б. связано с проблемой JLS. Расхождение между образованием и дренированием лимфатической жидкости м. вызывать подкожный отёк шеи, которы м.б. виден во время беременности у людей в виде усиления NT.
JLS являются первой частью лимфатической системы в развитии. Известно, что билатеральные передние кардинальные вены дают сосудистые почки, которые сливаются и формируют JLS. Мы наблюдали латеральную позитивность по LYVE-1 кардинальной вены, позитивность в точке ответвления на ст. Е11 и отпочкования и образования врастаний от кардинальной вены на ст. Е12 одинаковое у эмбрионов мышей дикого типа и TS16. Мы предположили, что jugular lymphatic уродства, обнаруживаемые у более старых эмбрионов TS16? не являются результатом аномального Prox-1-зависимых процессов отпочкования и врастания лимфатических сосудов.
Были изучены и др. характерные различия между JLS в норме и у эмбрионов TS16. JLS легко выявляется микроскопически в виде идущих параллельно сбоку от jugular вен, отделенных только двумя слоями эндотелия, т.наз. LVM (lymphatic-venosus membrane). Эти LVM были видны у всех эмбрионов дикого типа между Е13 и Е15.5. У TS16 эмбрионов LVM присутствуют между Е13 и Е17.5, т.е. на 2 дня дольше, чем в норме. Также лимфатический эндотелий в этом месте был аномально складчатый и утолщённый. Скорее всего, в LVM происходит диффузия жидкости из лимфатической системы, т.к. мы не нашли клапанов между JLS и внутренней jugular веной ни на однойй из стадий развития. Эта находка находится в контрасте с данными литературы, где описан дренаж лимфатической жидкости из JLS как у плодов мышей, так и людей посредством клапанов между внутренней jugular веной и JLS. Отсутствие этих клапанов описано у эмбрионов TS16 мышей на ст. Е14. Мы м. только подтвердить последнюю находку.
Формирование лимфатической системы у людей завершается врастанием правого торакального протока в левый JLS, тем самым осуществляется соединение нескольких лимфатических сосудов. После последующей реорганизации JLS в лимфатические узлы, это соединение торакального протока с внутренней jugular веной оказывается главным местом, в котором происходит отток лимфатической жидкости через LVM в нашей мышиной модели. Реорганизация JLS в лимфатический узел аннулирует функцию LVM. Этот процесс завершается на стю Е17.5 у мышей дикого типа. У TS16 мышей LVM после инициального аномального утолщения на ст. Е14, времени, когда JLS имеет наибольшие размеры, он всё еще присутствует на ст. Е17.5, правда снова в тонкой форме Возможно, что у TS16 эмбрионов процесс исчезновения LVM и реорганизации JLS в лимфатические узлы задержан у плодов человека с трисомией 21 (синдром Дауна), это м. объяснить временную природу NT. Подтверждение этой гипотезе найдено в виде факта, что у людей с NT JLS всё ещё присутствует на 14 неделе беременности, чего в норме не встречается (Haak et al., 2002b).
Интересным является утолщение и складчатость лимфатического эндотелия у TS16 эмбрионов мышей, наиболее выраженное на ст. Е14, это м.б. результатом аномально дифференцировки лимфатического и/или венозного эндотелия. Сдвиг экспрессии LYVE-1 как у эмбрионов дикого типа, так и TS16 с некой крупной вены на ст. Е11 на вены и лимфатические сосуды на ст. Е12 и затем на почти исключительная экспрессия LYVE-1 в лимфатических сосудах на ст. Е13 за исключением места LVM, указывает на дифференцировку венозного в лимфатический эндотелий. Аномалии развития этого лимфатического эндотелия проявляются в виде более экстенсивной экспрессии LYVE-1 в крупных венах и в утолщении лимфатического эндотелия, это возможно влияет на транспорт лимфатической жидкости в лимфатические сосуды или на дренирование лимфатической жидкости в венозное кровообращение. дисбаланс между образованием и дренированием лимфатической жидкости м. приводить в результате к образованию мезенхимного отёка в затылочной области.
Т.к. LYVE-1 является трансмембранным рецептором гиалуронана (НА), то этот паттерн эндотелиальной дифференцировки подтверждает сдвиг в чувствительности к НА с венозного на лимфатический эндотелий. НА является глюкозаминоглюканом внеклеточного матрикса с высоким сродством к воде и играет важную роль в эмбриональном морфогенезе, облегчая миграцию клеток. НА мобилизуется с помощью лимфатических сосудов и в основном деградирует в лимфатических узлах. Предполагается, что он вступает в лимфатическую систему с помощью LYVE-1-обеспечиваемой интернализации. В отсутствие функциональной лимфатической системы в раннем эмбриональном развитии НА м. интернализоваться с помощью LYVE-1-позитивного венозного эндотелия в венозную систему, чтобы затем деградировать в печени. Во время формирования JLS экспрессия LYVE-1 сдвигается с венозного на лимфатический эндотелий. делая возможным поступление НА в JLS. Мы наблюдали присутствие НА в JLS. Возможно, что НА деградирует в лимфатическом мешке в период между моментом, когда вены становятся LYVE-1-негативными и образованием лимфатических узлов. Усиленное накопление лимфатической жидкости в JLS у TS16 эмбрионов мышей м .б. результатом нарушений в деградации НА в комбинации с неправильным функционированием LVM, это м. приводить в результате к раздуванию JLS. Дисбаланс между образованием и деградацией лимфатической жидкости д. приводить к подкожному отёку в затылочной области. С образованием лимфатических узлов НА д. деградировать в этих узлах, а лимфатическая жидкость исчезать. Этот процесс задержан у TS16 эмбрионов и м. объяснить временный аспект затылочного отёка помимо выше описанного нарушения транспорта жидкости через LVM.
Как у эмбрионов дикого типа, так и у TS16 эмбрионов мы нашли тесную корреляцию между JLS и шейными нервами, которые проходят через мешок. У TS16 эмбрионов нервы сопровождают сосудистые структуры шеи, которые имеют несколько иное положение, но это м. б. обусловлено механическим увеличением JLS. Остаётся исследовать, оказывает ли это влияние нервов и сосудов на развитие затылочного отёка, т.к. и эдотелий и нервы обладают многими общими генами. Генами, участвующими в этом взаимодействии между дифференцировкой нервов и и эндотелия. являются VEGF и его рецепторы, Neurophilin-1 (NP-1) и NP-2. Эти гены, как известно обеспечивают ведение аксонов в развивающейся нервной системе, а также играют роль в ангиогенезе.
Итак, наши наблюдения хорошо коррелируют с предыдущими исследованиями. Однако отверстия или клапаны в JLS во внутреннюю jugular вену не выявлены. Вместо этого выявлена LVM, состоящая и одного слоя венозного и слоя лимфатического эндотелия. Лимфатические отклонения и аномальный лимфатический эндотелий присутствуют у TS16 эмбрионов мышей. Эти находки коррелируют с нашими недавними наблюдениями по ультразвуковому изучению затылочной области плодов человека, где временная персистенция JLS сопровождалась усилением NT в большом числе случаев.
Сайт создан в системе uCoz