Strabismus (неправильное относительное положение глаза) (косоглазие) одно из самых ранних описанных генетических нарушений. Более 2400 лет тому назад Гиппократ наблюдал 'Children of parents having distorted eyes squint also for the most part'. [1] Strabismus может вызывать проблемы со зрением во время развития, включая потерю бинокулярного зрения, amblyopia ('lazy eye') и аномальное ретинальное соответствие (сдвиг точки фиксации относительно macula в одном из глаз). Strabismus нарушает стереоскопическое зрение, которое влияет на осуществление многочисленных практических целей, нуждающихся в точном определении дистанции напр., при движении) или глубины (напр., при микроскопии) [2]. Помимо снижения зрительной функции, косоглазие ассоциируется с психосоциальными проблемами, влияющими на восприятие собственного образа, межперсональные взаимоотношения, пребывание в школе и службу [3]. Дети моложе 5 лет обнаруживают снижение тенденции взаимодействия с ровесниками с заметным косоглазием [4, 5]. Косоглазие негативно влияет долю занятости и тем самым на экономический статус [6]. Хирургическое вмешательство при косоглазии оказывает позитивное влияние на quality-adjusted life years (QALY), увеличивая QALY в 2.61, в то же время является высоко рентабельным ($1632/QALY) [7]. В то время как терапия без хирургического вмешательства (e.g. patching) у молодых детей не является столь же рентабельным, такая практика нацелена на снижение нужды в хирургическом вмешательстве.

Распространенность косоглазия составляет 2-4% среди белых, 2.4% среди испанцев и латинос, 2.5% среди американцев африканского происхождения и 1% у восточных азиатов [8-11]. Среди белых, сходящееся косоглазие (inward misalignment) в три раза более частое, чем расходящееся косоглазие, тогда как расходящееся косоглазие преобладает у чернокожих из Камеруна (63% of cases) и в Азиатских популяциях (более 70% случаев) [12-15]. Исследования постоянно сообщают о сбалансированном распределении между полами [16-19]. В большинстве случаев не-синдромальное косоглазие характеризуется не ограничивающим, не паралитическим несовпадением осей глаз с одной и той же величиной во всех направлениях взора, которое известно, как сопутствующее (comitant) косоглазие. Паралитическое косоглазие является паралитическим по происхождению, а угол отклонения варьирует в разных направлениях. Возникновение мышечного паралича может быть определено с помощью широкого H теста, который считается позитивным, если один глаз отстает от др., по крайней мере, в одной из 6 позиций взора [20].

Поскольку причина не-синдромального косоглазия в основном неизвестна, исследования на близнецах и исследования в семьях демонстрируют существенный генетический вклад в косоглазие [21]. Хотя наследуемость косоглазия давно известна, большинство успехов на уровне специфических генов достигнуто в последнюю декаду [8, 12]. До сих пор единственный не-синдромальный локус косоглазия на хромосоме 7 действует более, чем в одной семье, но в этих семьях специфические причинные изменения не определены.

Здесь мы суммируем этиологию и патогенез косоглазия, генетические исследования не-синдромального косоглазия и Duane retraction syndrome (DRS), а также не-синдромальное косоглазие с высоким уровнем в затронутых семьях [22] и описываем исследования косоглазия на модельных организмах

Etiology and pathogenesis

Механизмы, лежащие в основе косоглазия, могут затрагивать одну или несколько систем или тканей (Fig. 1). Последние сообщения подчеркивают потенциальное участие нарушений в extraocular muscles (EOM), соединительной ткани орбит, краниальных нервов, центров слияния и зрительного кортекса [23]. Положение глаза определяется с помощью всех 5 компонентов. Механическая травма, благоприобретенное воспаление или инфильтрация и метаболические нарушения могут приводить к миопатии EOM и вторично к косоглазию. Аномалии или в локализации или стабильности pulleys соединительной ткани изменяет направление натяжения EOM и вносит вклад как во врожденное, так и благоприобретенное косоглазие. Congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs) связано с гипоплазией или неправильным распространением двигательных нервов к EOMs наблюдались и дополнительные аномалии краниальных нервов [23]. Центр обработки информации включает центр конвергенции в рострально-дорсальной части среднего мозга и центр дивергенции, который, скорее всего, расположен в заднем мозге [24, 25]. Эксперименты на животных показали, что аномально ранний опыт зрения может приводить к косоглазию и вызывать изменения в метаболической активности зрительной коры [26].

Figure 1. (a) A schematic representation of EOMs and nerve innervation with associated genes. CN, cranial nerve; m., muscle. (b) Defects along the visual-motor axis can contribute to infantile esotropia. The age of onset distribution for strabismus is bimodal, with approximately 22% diagnosed before the age of 12 months and approximately 43% detected between 2 and 3 years of age. Non-accommodative strabismus was more common in the first group, while accommodative strabismus was more common in the second group (where accommodative refers to strabismus arising with altered visual acuity) [27]. Approximately 26% of first-degree relatives of patients with hypermetropic (far-sighted) accommodative esotropia were affected with strabismus [28], suggesting that individuals with inherited hypermetropia may be predisposed to strabismus. However, a recent study demonstrated that heritability of strabismus was independent of refractive error. Bivariate analysis indicated a phenotypic correlation of only 0.20 between refractive error and eso-deviation, including tropia (constant eye misalignment) and phoria (latent eye misalignment); in other words genetic contributions to strabismus and hypermetropia are largely independent [29].

Как показано выше, патогенез детского сходящегося косоглазия может быть результатом дефектов, захватывающих зрительно-моторную ось (Fig. 1b) [30]. Исследователи предполагают существование связи между косоглазием и изменениями в зрительной коре. Worth предположил, что сходящееся косоглазие у детей обусловлено врожденным дефектом центра обработки информации, поскольку хирургическое вмешательство в EOM не устраняет косоглазия [31]. Tychsen предположил, что эта способность к сбору и объединению информации располагается в полосатом (striate) кортексе и предположил, что врожденные дефекты поэтому могут присутствовать в несоразмерно чувствительных, бинокулярных нейронах [30]. Используя технологии окрашивания, наблюдалась бедность таких бинокулярных соединений как при естественном, так и индуцированном косоглазии у обезьян, тогда как монокулярные соединения сохраняются. Электрофизиологические измерения показали, что потеря бинокулярной чувствительности и несоразмерная чувствительность согласуются с уменьшением количества бинокулярных соединений [32].

Предположены гипотезы механизмов косоглазия, сфокусированные на субкортикальном зрительном пути, двигательных нейронах вергентных движений глазных яблок ствола мозга, вестибулярно-окулярный пути ствола мозга и краниальных нервах [32]. На др. конце визуально-моторной оси, Chavasse предложил 'motor' гипотезу, предполагая, что аномальные зрительные импульсы, такие как слабость EOM, могут препятствовать развитию бинокулярного слияния, приводя тем самым к косоглазию. Он полагает, что хирургическое вмешательство в очень молодом возрасте для восстановления глаз может привести к восстановлению бинокулярного зрения [32, 33]. Клинические данные показали, что более короткое продолжение несовпадение осей коррелирует лучше с бинокулярным зрением, указывая, что аномалии мышц приводят к ухудшению стереоскопического зрения, но не vice versa [33]. Изучение EOM при косоглазии выявило некоторые аномалии. 2012 исследование с помощью магнитно-резонансной томографии 12 сопутствующих esotropes и 13 контрольных индивидов продемонстрировало увеличение мышцы rectus. Поперечные срезы медиальной части прямой мышцы оказывались на 39% крупнее (p менее 0.005), а латеральная часть прямой мышцы была крупнее на 28% в случае esotropic. Более того, контрактильность медиальной части прямой мышцы была на 60% выше у индивидов с exotropic (р менее 0.005) [34]. Однако, это неубедительно, поскольку структурные изменения в EOMs являются причиной косоглазия или в большей степени отражают приспособляемость к изменениям паттерна возбуждения двигательных нейронов, как это наблюдается в др. скелетно-мышечных тканях [35]. Schoeff et al. полагают, что отсутствие доказательств денервации или нарушения иннервации EOM при не-синдромальном косоглазии подтверждает вклад со стороны зрительного кортекса [34]. Использование технологий более высоко разрешения может помочь нашему пониманию относительного вклада дефектов в мышцах и нервах на проявление косоглазия.

Risk factor

Существенными факторами риска косоглазия являются ретинолатеральная фиброплазия, малый вес при рождении, преждевременные роды и курение во время беременности. В фокусе нашего внимания остается генетический риск, дополнительную информацию см. в обзоре Maconachie et al. [19].

Family and twin studies

Многие ранние исследования были сфокусированы на передаче косоглазия в семьях. Однако, находки варьировали в терминах наследственности, способа наследования и конкордантность типов косоглазия [19]. Исследования, проведенные между 1910 и 1950 показали, что факторы наследственности находятся в диапазоне от 20% до 50% в семьях со сходящимся косоглазием [36]. Schlossman and Priestley установили, что 47.5% из 158 пациентов с косоглазием, 48.9% из 139 esotropes и 36.8% из 19 exotropes принадлежат семьям с двумя или более затронутыми членами. Авт. полагают, что действительное число может быть больше, поскольку лёгкие отклонения могут быть пропущены [37]. Наивысший % из описанных семейных случаев составил 65% [16, 28].

Продольные исследования населения установили, что 18% из 34 детей, рожденных в семьях, родители в которых характеризуются сходящимся (i.e. esotropia) косоглазием, обнаруживая постоянное или перемежающееся сходящееся косоглазие с 6 мес. [38]. Т.к. типы оцениваемых родственников варьируют между исследованиями и не предполагается средовое влияние, то точный генетический риск остается неясным. Тем не менее, количественные показатели значительно выше, чем в общей популяции (приблизительно 5%), подтверждая генетический вклад в риск косоглазия. Конкордантность типа косоглазия варьирует в разных исследованиях. Описаны семьи со смешанными фенотипами сходящегося и расходящегося косоглазия [13, 37]. В одном исследовании было установлено, что 80% случаев косоглазия, возникающего в одной и той же семье было конкодантным [19]. Др. исследование сообщает о 54% конкордантности в 39 изученных семьях [13].

Т.к. концентрация косоглазия в семьях может отражать или общий генетический фактор или нераспознанный внешнесредовой фактор, близнецовые исследования являются ключевыми в оценке величины относительного генетического вклада. Исследования косоглазия на близнецах сообщают о высокой конкордантности у монозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными, подтверждая преобладание генетического фактора [19]. Исследования близнецов Matsuo et al.'s показало, что подтипы косоглазия у 67.3% из 49 пар оказались конкордантными, и величина конкордантности была выше у монозиготных (82.4%) чем у мультизиготных близнецов (47.6%) [39]. Wilmer and Backus осуществили мета-анализ, сообщив о конкордантности при монозиготности и дизиготности в 54% и 14%, соотв., в исследованиях с системным определением; и в 66% and 19%, соотв., без систематического определения [40]. Это противоречит данным исследования Paul и Hardage's 1994, но Wilmer и Backus наблюдали, что ошибки перевода в исследования 1994 привели к избыточности оценки конкордантности при дизиготности [40, 41]. Podgor сообщил, что вероятность возникновения сходящегося косоглазия возрастает с 2.6 если сиблинги от предыдущих родов имели аномалию до соотношения 5.4, если близнецы (или др. множественные рождения) были затронуты [21].

Сходящееся и расходящееся косоглазие обнаруживают совершенно разные профили генетического риска. В исследовании Podgor поразительная вероятность возникновения (odds ratio) среди 330 была описана для расходящегося косоглазия в случаях множественных родов с одним затронутым близнецом, (odds ratio) в 2.2, данные более согласующиеся со строгими множественными родами, влияющими на риск расходящегося косоглазия [21]. Исследование на 1462 близнецах подтвердили, что генетическое наследование специфично для сходящегося косоглазия, описав, что наследуемость eso-deviation равнялась 64%, тогда как наследование не определялось для exo-deviation [29]. Расходящееся косоглазие (75%) имеет более высокую наблюдаемую конкордантность, чем сходящееся косоглазие (65.7%) в исследовании китайских близнецов, это может отражать влияние как множественных родов, так и потенциал этнических различий в отношении генетического вклада в сходящееся косоглазие [19, 42].

Ключевые соображения возникают при исследовании близнецов. Wilmer and Backus повысили потенциал смешанного вклада phoria в исследование генетики косоглазия. Phoria это латентное косоглазие (misalignment) глаз, которое возникает, когда фиксация взгляда на цели прерывается (это может быть выявлено c помощью cross-cover теста). Wilmer и Backus наблюдали, что генетические факторы необходимы для развития косоглазия, но не для развития phoria [40]. Случаи фории отмечались в семьях с косоглазием и часть исследований генетики косоглазия включала форию в качестве позитивных случаев [13].

Суммируя приведенную выше информацию, сходящееся косоглазие наиболее тесно связанно с наследственными факторами, тогда как расходящееся косоглазие обнаруживает более значительный внешнесредовой компонент.

Genetic mechanisms

Были предположены доминантный, рецессивный и сцепленный с полом характер наследования косоглазия при изучении семей [19, 37]. В разных семьях, Czellitzer повторно предположил наличие двух рецессивных генов, ответственных за косоглазие, тогда как Waardenburg предложил модель одиночного аутосомного гена [37, 43]. Исследования с использованием количественных измерений сенсорной и моторной функции, отклоняют теорию Менделевского наследования косоглазия в качестве одиночного признака [14]. Большинство исследований отмечают, что простой Менделевский способ наследования не может объяснить сложность характера наследования косоглазия. Имеются множественные генетические механизмы в семьях. Более того, высокая частота косоглазия может мешать исследованиям семей, возникая в некоторых случаях в результате внешнесредовых механизмов. Без аккуратного подразделения по классам, базирующегося на патологических характеристиках косоглазия и учета разнообразия потенциальных физических механизмов, такие противоречивые результаты не кажутся неожиданными.

Linkage analysis

Parikh et al. идентифицировали первый локус содружественного косоглазия на хромосоме 7p22.1 (STBMS1) при анализе сцепления крупной семьи. Среди 7 первоначально оцененных multiplex семей не-синдромальным косоглазием, одна семья обнаруживала достоверный показатель logarithm of the odds (LOD) на хромосоме 7. Хотя родословная указывала на аутосомно доминантное наследование, данные гаплотипов скорее всего соответствовали аутосомно рецессивному наследованию или более сложной модели, такой как с полудоминантным наследованием [44]. Способ аутосомно рецессивного наследования стал предметом обсуждения [12]. Остальные 6 семей оригинального исследования не согласовывались со вкладом локуса 7 хромосомы [44]. В исследуемой семье 8 из 14 сиблингов были затронуты и 7 из этих восьми пациентов имели дальнозоркость варьирующей тяжести. Rice et al. исследовали 12 дополнительных семей, из которых одна соответствовала роли STBMS1. 5 затронутых членов семьи имели первичное не-синдромальное comitant сходящееся косоглазие, тогда как 21 из исследованных членов семьи были не затронуты. В этой второй STBMS1 семье паттерн наследования лучше соответствовал доминантному способу наследования [45]. Вместе эти сообщения показывают, что имеется, по крайней мере, одно не-синдромальное косоглазие, ассоциированное с генетическим компонентом в локусе STBMS1. Выявление причинных мутаций в двух семьях может прояснить конфликт между способом передачи.

Группа Ohtsuki попыталась идентифицировать локус чувствительности к comitant косоглазию посредством sib-pair анализа анализа непараметрического сцепления для сложных родословных. Первоначальная попытка в 2003 показала множественные локусы с низким показателем LOD [46]. Сообщение 2008 идентифицировало 4q28.3 и 7q31.2 локусы, как имеющие достоверные доказательства сцепления. После распределения случаев на подгруппы со сходящимся и расходящимся косоглазием, они идентифицировали дополнительные локусы в 8q24.21 и 14q21.3, соотв. [47].

Итак описанные локусы кандидаты для comitant косоглазия представлены в Table 1. Базируясь на ряде находок, скорее всего, многие гены вносят вклад в семейные формы косоглазия. Вычленение специфических генов остается основной областью исследований, но появившиеся методы геномного секвенирования могут предоставить новую информацию.

Table 1. Selected comitant strabismus associated loci

Loci Inheritance pattern Ethinicity Phenotype PMID
7p22.1(STBMS1) Recessive European Esotropia in infancy or childhood, 7 of 8 affected individuals had various degree of hypermetropia 14519848[44]
7p22.1(STBMS1) Dominant Northern Irish Primary non-syndromic comitant esotropia 19218600[45]
16p13.12-p12.3 Recessive Saudi Arabian Infantile esotropia and esotropic Duane retraction syndrome 21541264[93]
4q28.3 Dominant Japanese Comitant strabismus 18824738[47]
7q31.2 Recessive (Imprinting) Japanese Comitant strabismus 18824738[47] 19597570 [94]
6q26 Imprinting Japanese Comitant strabismus 19597570[94]
12q24.32 Imprinting Japanese Comitant strabismus 19597570[94]
19q13.11 Imprinting Japanese Comitant strabismus 19597570[94]

Gene expression studies

Используются экспериментальные подходы по выяснению молекулярных механизмов, связанных с косоглазием. Анализ микромассивов показал, что экспрессия 604 генов достоверно отличается между 100 выборками EOM с косоглазием и выборкой в 28 нормальных EOM. Вместе с PCR экспериментами были сделаны три основных заключения. Коллаген и связанные с коллагеном гены активируются; специфические миозины, такие как специфичные для EOM миозин (MYH13) и тяжелая цепь миозина 1 (MYH1) и родственные контрактильные гены подавлялись; гены, участвующие в энергетическом балансе, таких как гомеостаз митохондрий или регуляция энергетического метаболизма неправильно регулируются в EOMs при косоглазии. Заключения необходимо делать с осторожностью, поскольку не было специфицировано, какая из форм косоглазия была представлена в выборках, хотя авт. предполагают, что в выборках содержится значительная порция случаев расходящегося косоглазия [48].

В др. исследовании уровни экспрессии 7 генов, связанных с миогенезом в EOMs, в 18 случаях содружественного косоглазия сравнивали с 12 выборками от одного индивида без косоглазия. 6 генов обнаруживали пониженные уровни экспрессии, что привело Zhu et al. к предположению, что участвует нарушение роста мышц. Однако, осталось неясным, имели ли пациенты врожденное косоглазие и какова природа наблюдаемых отклонений [49]. Более того, две выборки были собраны двумя отличающимися путями (т.e. получены от пластической хирургии или трупов), что вызвало затруднения в интерпретации исследований по экспрессии генов [50, 51].

Duane retraction syndrome

Хотя основное внимание здесь уделено генетике не-синдромального косоглазия, существуют семейные синдромы, при которых величина косоглазия увеличена по-другому, чем в семьях с не-синдромальной формой. Приблизительно 70% случаев DRS не обнаруживается др. врожденных аномалий и приблизительно 20% случаев имеют в анамнезе косоглазие [22, 52]. В целом на DRS приходится приблизительно 5% случаев косоглазия [53]. DRS является врожденным нарушением черепной иннервации. Исходя из этих наблюдений мы включили DRS в данный обзор, т. к. мы осознаем благоприятную возможность найти общие причинные гены между не-синдромальным косоглазием и DRS.

Описаны три типа DRS, базируясь на клинической проверке. В этих исследованиях ключевыми атрибутами являлись отклонение, перемещение части тела от срединной линии и приведение движения в направлении срединной линии. Тип 1 DRS характеризуется заметными ограничениями отклонений глаз, тип 2 DRS характеризуется заметными ограничениями приведения и тип 3 DRS характеризуется комбинацией заметных ограничений обоих [54]. Большинство (60%) диагностированных случаев DRS это женщины. До 60% всех случаев были двухсторонними и до 80% односторонними случаями в левой стороны [54, 55]. Wabbels et al. установили преобладание случаев у женщин (64%) и вовлечение левого глаза в односторонних случаях (72%), тогда как двусторонность наблюдалась только в 12% случаев [56].

Большинство случаев было спорадическим, сообщение о семейном DRS было описано в 1896 [57]. До 10% Duane аномалий наследуются по аутосомно доминантному типу [58]. Связь между детским сходящимся косоглазием и DRS проиллюстрирована в недавних исследованиях. В Strabismus Inheritance Study in Tasmania (SIST), представлен набор из 133 семей с детским сходящимся косоглазием, в которых несколько членов было затронуто DRS в двух семьях. Отдельная выборка из 40 семей, по крайней мере, с одним случаем DRS, в которой 21 отмечали в семейном анамнезе нарушения подвижности глазного яблока, но только 2 имели нескольких членов с DRS [54]. Анализ сцепления ранее показал сцепление между 8q12-13 и синдромом Duane. SIST исследование подтвердило ранее отмеченную ассоциацию между DRS и детским сходящимся косоглазием с частичной трисомией 8 [59, 60]. Объединение этой информации позволило предположить о механизме дозы гена [54]. Отдельно, Khan et al. идентифицировали два локуса чувствительности, 3p26.3-26.4 и 6q24.2-25.1, используя анализ многоточечного сцепления в кровнородственной семье с 4 больными детьми (один с DRS и 3 с не-синдромальным сходящимся косоглазием) [22].

Chromosome 8q and type 1 DRS

Фокус на хромосоме 8q в исследованиях DRS продвинул поиски причинного гена в локусе, но осталось неясным, установлен ли одиночный причинный ген. Реципрокная de novo сбалансированная транслокация t(6;8) (q26; q13) была идентифицирована у пациента с DRS. Этот пациент имел и сужение глазной щели [61]. Ген carboxypeptidase A6 (CPA6) ранее был идентифицирован в локусе DURS1 (DRS-1) на хромосоме 8 был разрушен между двумя первыми экзонами у этого пациента и было предположено, что это причинный ген [62]. CPA6, член M14 семейства metallocarboxypeptidase, экспрессируется в ограниченном количестве тканей у мышей, включая слой rectus muscle эмбрионального глаза. У взрослых мышей CPA6 экспрессируется в обонятельных луковицах и др. частях головного мозга [63]. Нокдаун CPA6 с использованием morpholino антисмыслового олигонуклеотида у рыбок данио не дает фенотипического отклонения, то противоречит гипотезе дозы гена [54, 64]. Не были идентифицировано патогенных CPA6 мутаций в выборке из 18 пациентов со спорадическими DRS [61]. Два пациента с микродупликацией 8q12 имели множественные врожденные аномалии, включая DRS [65, 66]. Изучение третьего пациента со сходным фенотипом, включая DRS, идентифицировало минимальный критический регион в локусе в 1.2 Mb, не включающем CPA6. Было предположено, что дупликация CHD7 ответственна, по крайней мере, частично за признаки от дупликации 8q12 [67]. Описанные дупликации и делеции у затронутых индивидов не перекрываются, указывая тем самым на вклад множественных генов или гена с дистальными регуляторными регионами [68]. Хотя хромосомный регион 8q12-q13 оказался сцеплен с DRS1 в нескольких случаях, необходимы дальнейшие исследования для убедительного вывода о причинном гене.

CHN1 and type 2 DRS

Ген CHN1 был чётко продемонстрирован в качестве причинного гена для DRS2. CHN1 расположен на хромосоме 2 и кодирует две Rac-специфичные guanosine triphosphatase (GTPase)-activating alpha-2-chimerin изоформы. Miyake et al. идентифицировали 7 гетерозигот по missense мутациям в 7 неродственных DRS2 семьях, совместно сегрегирующих с затронутыми гаплотипами [69]. Эти мутации не были описаны в базе данных полиморфизмов одиночных нуклеотидов и не наблюдались в 788 контрольных хромосомах. CHN1 мутации присутствовали в 7 из 20 (35%) исследованных семей с DRS, в то же время не наблюдалось CHN1 мутаций у 140 пациентов со спорадическими DRS [70]. Предполагаемые мутации с избыточной функцией в CHN1 были найдены в двух семьях с типа 2 DRS [71]. Избыточная экспрессия дикого типа alpha-2-chimerin в окуломоторном ядре эмбрионов кур приводит к снижению роста окуломоторного нерва и преждевременного окончания аксонов по соседству с дорсальной частью rectus muscle, подтверждая функциональную роль CHN1 в DRS [69].

Type 3 DRS

С тех пор как были установлены локусы для части типа 1 и типа 2 DRS, генетические компоненты типа 3 DRS оставались неуловимы. Возможно, что типа 3 DRS более гетерогенен, чем два остальных класса. При при изучении тонких срезов с помощью magnetic resonance imaging (MRI), отводящий нерв надежно обнаруживался в 60 глазах 30 индивидов контрольной группы. Отводящий нерв на поврежденном глазу отсутствовал в 18 из 18 глаз от 16 пациентов с типом 1 DRS и у 2 из2 глаз с типом 2 DRS пациентов. Нерв отсутствовал только в 3 из 5 глаз от 5 пациентов с типа 3 DRS [72]. Клиническая гетерогенность при типе 3 DRS может отражать генетическую гетерогенность.

Okihiro syndrome

Помимо глазных аномалий в базовой форме DRS, синдром Okihiro syndrome (также наз. Duane-radial ray syndrome) связан с дополнительными аномалиями, затрагивающими верхние конечности и в меньшей степени почечные аномалии и потерю нейросенсорного слуха [73]. Аутопсия и MRI исследования пациентов с синдромом Okihiro выявили гипоплазию или отсутствие ядра шестого нерва (т.e. abducens nerve) на поврежденной стороне, ипсилатеральная латеральная мышца rectus иннервировалась веточкой глазодвигательного нерва [74, 75].

Мутации в гене SALL4 zinc finger транскрипционного фактора стали первыми причинными генетическими альтерациями, открытыми для пациентов с синдромом Okihiro [73]. Открытие было сделано, когда Kohlhase et al. предположили, что синдром Okihiro может быть обусловлен мутациями в членах семейства генов SALL, исходя из фенотипа перекрывания между синдромом Okihiro и синдромом Townes-Brocks, который вызывается мутациями в гене SALL1. Они успешно идентифицировали мутации в гене SALL4 в 5 из 8 семей с Okihiro [76]. Al-Baradie et al. идентифицировали нонсенс мутацию в гене SALL4 у затронутых индивидов, первоначально описанных Okihiro et al. в 1977, а также в двух дополнительных семьях [77]. Более широкий DRS фенотип присутствует приблизительно в 70% носителей мутации SALL4 [78]. Мышиная модель показала, что Sall4 регулируется с помощью Tbx5; оба гена вносят вклад в формирование паттерна и морфогенез передних конечностей и сердца [79]. Это наблюдение объясняет общие эндофенотипы между синдромом Okihiro и синдромом Holt-Oram, который ассоциирован с мутациями в гене TBX5. Анализ in situ гибридизации экспрессии Sall4 во время эмбриогенеза мыши показал заметную экспрессию в среднем мозге и бранхиальных дугах и подтвердил, что снижение дозы Sall4 может нарушать развитие отводящего нерва [78, 79].

Animal models

Хотя генетическое происхождение косоглазия ещё ждет полной расшифровки, некоторые фенотипы животных моделей изучаются и могут стать источником поиска причинных генов. Большинство модельных животных, описанных ниже являются альбиносами, при этом пигментация теряется от частичной до полной. Зрительные аномалии, включая косоглазие, оказались сцеплены с альбинизмом у разных животных, таких как albino приматы, белые тигры и кошки альбиносы (включая сиамских кошек) [80-83].

Famous strabismic animals

Животные со сходящимся косоглазием становятся популярными изображениями в Интернете. Joco, лев со сходящимся косоглазием в зоопарке Эрфурта (Germany), скорее всего, страдает от врождённого косоглазия. Опоссум Heidi со сходящимся косоглазием в зоопарке Лейпцига (Germany) стал знаменитостью, но это состояние вызвано средовыми факторами. Причины косоглазия у животных варьируют, при этом только часть зависит от генетического влияния. Нахождение пригодной животной модели для изучения не-синдромального косоглазия важно для исследований.

Cats

У сиамских кошек чувствительный к температуре мутантный ген TYR, кодирующий тирозиназу, экспрессируется обычно на более холодных конечностях, обеспечивая более тёмный цвет, тогда как экспрессия снижается в более тёплых местах тела, приводя к более бледной пигментации. Анатомические исследования показали, что аксоны клеток височного ретинального ганглия идут к противоположным сторонам ствола мозга вместо того, чтобы оставаться на той же самой стороне, как это наблюдается у кошек не альбиносов [84, 85]. Дефекты, приводящие к неправильному ходу аксонов, наблюдаются также у мышей альбиносов и кроликов с дефектами TYR. Инсерция функционального TYR гена таким мышам альбиносам и кроликам исправляет ход аксонов [86]. Люди с глазным альбинизмом также обнаруживают аномальное перекрещивание зрительных нервов, приводящего к снижению или отсутствию бинокулярности. Эта характеристика связана со склонностью к косоглазию [87]. Тем не менее, нет убедительных доказательств, что мутации TYR вносят вклад в косоглазие человека. Поскольку связь между косоглазием и неправильным ходом аксонов неизвестна, гены, непосредственно участвующие в формировании зрительного перекреста могут рассматриваться как кандидаты [88].

Необычный рисунок провождения аксонов, наблюдаемый у TYR дефектных животных альбиносов открывает возможность, что эти животные могут и не быть пригодной моделью косоглазия человека. Модели искусственно индуцированного косоглазия, такие что возникают при тенотомии (удлинение сухожилия) и подверженности раннему аномальному зрительному опыту, сходным образом также не подходят для генетического влияния на косоглазие. Чтобы оценить значение искусственно вызванного косоглазия у кошек, сравнивали зрительные предпочтения у кошек с индуцированным косоглазием и натуральным косоглазием и нашли сходство. Приблизительно 35% клеток были монокулярными в каждой из групп с косоглазием, но статистически достоверное отличие отмечено с нормальными кошками, которые имели 81% бинокулярных клеток [89]. Работы с животными моделями продолжаются, они показывают рано индуцированное одностороннее конвергентное косоглазие у кошек приводит к аномалиям соединении в мозолистом теле [90]. Такие эксперименты подчеркивают, как ранний аномальный визуальный опыт воздействует на развитие коры, но не предоставляет четкий путь для использования индуцированных животных моделей для отслеживания ключевых генов.

Conclusion and future directions

The causal genes predisposing to non-syndromic forms of strabismus remain to be discovered. The combination of next generation sequencing with both large-scale populations and targeted families may soon reveal critical genes and consequently confirm or expose critical molecular mechanisms. Genome-wide association studies have been reported to be underway, while exome sequencing family-specific studies of non-syndromic strabismus are likely to emerge soon [91, 92]. Aided by the background presented in this overview, the discovery of critical genes causing non-syndromic strabismus will allow earlier identification of individuals who are at high-risk and thus most likely to benefit from effective early intervention treatments.

Strabismus genetics across a spectrum of eye misalignment disorders X.C. Ye, V. Pegado, M.S. Patel and W.W. Wasserman Clinical Genetics Volume 86, Issue 2, pages 103–111, August 2014

Strabismus genetics across a spectrum of eye misalignment disorders
X.C. Ye, V. Pegado, M.S. Patel and W.W. Wasserman
Clinical Genetics Volume 86, Issue 2, pages 103–111, August 2014