New Insight Into The Genetics Of Congenital Heart Disease | |
|
Using a sophisticated approach to alter gene activity in the embryo, scientists have identified a potential culprit for one of the most common human congenital heart malformations, AVCD (atrioventricular canal defect). As Dr. Kai Jiao and colleagues report in the October 1 issue of Genes & Development, proper expression of a single gene, called Bmp4, is essential for normal mouse embryonic heart development - even a 50% reduction leads to AVCD-like defects.
|
В своей наиболее тяжелой форме AVCD характеризуется большой дырой в стенке (перегородке), которая разделяет сердце на верхнюю и нижнюю камеры (предсердия и желудочки, соотв.). Этот дефект нарушает однонаправленный кровоток через сердце, позволяя богатой кислородом крови проходить через левые камеры и повторно вступать в правые камеры. Смесь оксигенированной и неоксигенированной крови в правых камерах увеличивает общий объем крови, которую правый желудочек м. накачивать в легкие. Этот увеличенный объем крови нагружает и сердце и легкие, вызывая увеличение сердца, высокое кровяное давление и в конечном итоге повреждения легочных кровеносных сосудов(т.e. болезнь легких).
Dr. Jiao и др. показали, что в основе AVCD м. лежать снижение экспрессии Bmp4.
Dr. Hogan, один из авт. из Duke Medical Center, говорит: "We quessed that Bmp4 was critical for heart development more than 10 years ago because it is expressed there at high levels. But the gene is also needed by the embryo very early, before the heart has formed. Dr. Jiao hit on the idea of knocking the Bmp4 gene out just in the embryonic heart muscle (cardiomyocytes), leaving it intact everywhere else. What is more, he manipulated the system, using 'conditional tissue specific gene inactivation', so that Bmp4 activity could be titered down to different levels."
Dr. Jaio наблюдал прямую корреляцию между уровнем активности Bmp4 и способностью перегородки правильно делить на верхние и нижние камеры сердца - то что наз. "atrioventricular septation": чем меньше Bmp4 присутствует в кардиомиоцитах, тем более тяэжелые дефекты перегородки (septation).
За счет варьирования уровнем экспрессии Bmp4 Dr. Jiao и коллеги оказались способными рекапитулировать весь спектр дефектов, обнаруживаемых у пациентов с AVCD. Они нашли сравнительно умеренные деформации septation у мышей, чьи кардиомиоциты имели слегка меньшие чем в норме уровни Bmp4, тогда как мыши, чьи кардиомиоциты были полностью лишены Bmp4 обладали тяжелым AVCD --что делает этих мышей пригодными моделями для изучения AVCD.
Исследователи отметили, что мыши с дефицитными по Bmp4 кардиомиоцитами, фактически первая и единственная генетическая модель AVCD.
Т.к. AVCD является общераспространенным признаком синдрома Down, то эти мыши м.б. также использованы для изучения кардиальных дефектов, ассоциированных с синдромом Дауна - возможно даже в большей степени, чем существующие ныне модели синдрома Дауна. Т.к в классической животной модели синдрома Дауна (Trisomy 16 мыши) довольно эффективно отражаются многие аспекты этой болезни, но в целом они не воспроизводят рангов кардиальных дефектов, обнаруживаемых у пациентов с синдромом Дауна. Мыши с кардиоцитами, дефицитными по Bmp4, делают это.
Dr. Hogan наблюдал "Knocking down genes specifically in some heart cells and not in others, and at different times, is becoming an increasingly important tool. Dr Jiao, as well as scientists here at Duke Medical Center, are using this approach to alter the levels of other genes besides Bmp4. As the big picture emerges it may reveal new insights into congenital heart malformations and perhaps ways to treat or prevent them."
Dr Kai Jiao продолжает исследования в Vanderbilt University Medical Center
|