Посещений:
Болезнь Алцгеймера

Метаболиты, инициирующие неправильную укладку белков
Zhang, Q. et al.
Metabolite-initiated protein misfolding may trigger Alzheimer's disease.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 4752–4757 (2004)

FURTHER READING
Barnham, K. J., Masters, C. L. & Bush, A. I. Neurodegenerative diseases and oxidative stress. Nature Rev. Drug Discov. 3, 205–214 (2004)
The three-dimensional conformation of a protein is in large part specified by its amino-acid sequence, so mutations can lead to aberrant folding. But why do normal, mutation-free proteins become misfolded? Resolving this conundrum would improve our understanding of the sporadic form of Alzheimer's disease, in which wild-type amyloid β-peptides (Aβ) misfold and aggregate to form pathogenic plaques in the brain.
Одной из возможностей является то, что модификации с помощью аномальных метаболитов заставлют Aβ дикого типа складываться неправильно. Недавно выявлены связи между б-нью Алцгеймера, высокими уровнями холестерола и воспалением, которые заставили группу исследователей под руководством Jeffery Kelly сфокусироваться на потенциале метаболитов, модифицирующих Aβ, которые возникают в результате реакции холестерола с ozone, который генерируется во время воспаления.
Ключевым свойством этих метаболитов холестерола является то, что они м. формировать связи с amines в Aβ. Присоединение метаболитов холестерола заметно увеличивает гидрофобность Aβ, потенциально увеличивая склонность к неправильной укладке (misfolding). Чтобы достичь такой возможности некоторые метаболиты холестерола индивидуально инкубировали с Aβ. Два — дублирующие соединения 1 и 2 — вызывали зависимое от концентрации увеличение скорости amyloidogenesis и были обнаружены в головном мозге человека.
После того как образование агрегатов in vitro assay прекращалось, авт. имзмеряли количество растворимого Aβ котоорый оставался в реакционной смеси. Этот позволило подсчитать 'critical concentration' для агрегации в присутствии соединений 1 или 2. Полученное в этом случае максимальное значение в 90 nM намного ниже того, что наблюдается в отсутствие метаболитов (более 15 μm), это м. объяснить, почему физиологические концентрации Aβ (обычно в nanomolar шкале) приводят к образованию амилоидных бляшек у индивидов в отсутствие предрасполагающих мутаций. Предполагается, что связанное с атеросклерозом воспаление вызывает ozonolysis холестерола, временное увеличение концентраций высоко реактивных метаболитов, которые в свою очередь инициируют amyloidogenesis.
Сайт создан в системе uCoz