(Рис.1.)  |  Amyloid-β1-42 promotes endocytosis of glutamate receptor subunits


(Рис.2.)  |  Amyloid-β (A-β) reduces synaptic NMDA receptors.


(Рис.3.)  |  Naturally secreted amyloid-β reduces surface NMDA receptors.


(Рис.4.)  |  Amyloid-β reduces surface expression of NMDA receptors through α-7 nicotinic receptors and PP2B.


(Рис.5.)  |  Amyloid-β promotes dephosphorylation of STEP, which controls glutamate receptor trafficking.


(Рис.6.)  |  Amyloid-β depresses NMDA receptor (NMDAR) currents.


(Рис.7.)  |  Amyloid-β reduces NMDA-induced CREB phosphorylation.

Хорошо известно, что пептид amyloid-β, накапливающийся в мозге больных с болезнью Альцгеймера, может вызывать неврологические нарушения и потерю памяти. Snyder с соавт. описали, каким образом амилоид-β влияет на удаление NMDA (N-methyl-D-aspartate)-type глутаматергических рецепторов из кортикальных синапсов.

У пациентов с болезнью Альцгеймера уровень амилоида-β выше нормы, амилоид формирует внеклеточные бляшки и внутриклеточные включения. Однако нарушения памяти и синаптические аномалии обнаруживаются у животных моделей этого заболевания еще до начала формирования амилоидных бляшек. Это заставило авторов предположить, что растворимый внеклеточный амилоид -β может играть важную роль в патогенезе заболевания. До сих пор оставалось неизвестным, каким образом амилоид -β приводит к патологии при этом заболевании.

Поскольку амилоид -β может снижать долгосрочное потенцирование (long-term potentiation- LTP) – тип продолжительной синаптической пластичности, ассоциирующейся с формированием памяти – авторы попытались выяснить, действительно ли амилоид-β влияет на передачу сигнала через NMDA рецепторы, необходимые для большинства типов LTP. В культивируемых нейронах коры амилоид-β снижал число NMDA рецепторов на клеточной поверхности синапсов без изменения общих уровней этих рецепторов. Такая редукция рецепторов в синапсах оказалась результатом усиления эндоцитоза, возникшего после воздействия амилоида-β.

Для изучения такого эффекта in vivo авторы исследовали NMDA рецепторы в нейронах мышей, являющихся моделями болезни Альцгеймера. Было обнаружено, что экспрессия NR1 субединицы NMDA рецепторов на клеточной поверхности значительно ниже в нейронах коры этих моделей по сравнению с контрольными животными.

Каким образом амилоид-β регулирует эндоцитоз NMDA рецепторов? Амилоид-β связываеся с α-7 никотиновыми рецепторами, обнаруженными более чем в 70% кортикальных глутаматергических синапсах, а эти рецепторы могут активировать protein phosphatase 2B (PP2B). Подавление либо α-7 никотиновых рецепторов, либо PP2B снижает способность амилоида-β, активирующего эндоцитоз NMDA рецепторов. Одной из мишеней PP2B является striatal enriched phosphatase (STEP), и воздействие амилоида-β снижало фосфорилирование STEP. Авторы использовали dominant-negative fusion protein для доказательства того, что амилоид-β дефосфорилирует и активирует STEP, который может дефосфорилировать NMDA рецепторные субъединицы и, следовательно, способствовать их эндоцитозу.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на выявление точного механизма, посредством которого амилоид-β может регулировать синаптическую экспрессию NMDA рецепторов, и оценку количества амилоида, достаточного для появления синаптических аномалий, найденных при данном заболевании. Находки авторов важны для понимания патогенеза болезни Альцгеймера и имеют определенную ценность для поиска возможных терапевтических мишеней.

дополнительная информация

См. также: Статьи на данную тему

и The synaptic A hypothesis of Alzheimer disease

Nature 440, No 7082, 352-357 (16 March 2006) | doi:10.1038/nature04533; A specific amyloid-bold beta protein assembly in the brain impairs memory Sylvain Lesne, Ming Teng Koh, Linda Kotilinek, Rakez Kayed, Charles G. Glabe, Austin Yang, Michela Gallagher and Karen H. Ashe (hsiao005@umn.edu)

Функция памяти часто снижается с возрастом, считается, что она ухудшается первоначально из-за изменений в синаптической функции скорее, чем из-за потери нейронов. У некоторых индивидов затем развивается болезнь Алцгеймера с нейродегенерацией. Были испоьзованы Tg2576 мыши, которые экспрессировали человеческий amyloid-β precursor protein (APP) вариант, сцепленный с болезнью Алцгеймера, чтобы исследовать причину снижения памяти в отсутствие нейродегенерации или amyloid-β protein амилоидоза. Молодые мыши Tg2576 (моложе 6 мес.) имели нормальную память и были лишены нейропатологии, мыши среднего возраста (6–14 мес.) обнаруживали дефицит памяти без потери нейронов, а старые мыши (более 14 мес.) формировали многочисленные нейритные бляшки, содержащие amyloid-β (refs 3–6). Было установлено, что нарушения памяти у мышей среднего возраста Tg2576 обусловлены внеклеточным накоплением 56-kDa растворимых amyloid-β ансамблей, которые назвали Aβ*56 (Aβ star 56). Aβ*56 очищенные из головного мозга Tg2576 мышей нарушали память, если вволились молодым крысам. Предполагается, что Abeta*56 нарушет память независимо от формирующихся бляшек или нейральных повреждений и может вносить вклад в дефицит познавательной способности, связанный с болезнью Алцгеймера.


Рис.1.  |  Temporal patterns of soluble A oligomers and memory decline in Tg2576 mice.


Рис.2.  |  Biochemical properties of A assemblies in Tg2576 mice.


Рис.3.  |  Levels of the 56-kDa A assembly show the strongest inverse correlation with spatial memory.


Рис.4.  | Purification of A*56 from Tg2576 brain and effects of purified A*56 on memory in young rats.