(Рис.1.)
 |  Gene expression and function of Alzheimer disease neurovascular cells.


(Рис.2.)
 |  MEOX2 homeobox gene determines Alzheimer disease?like phenotype in neurovascular cells.


(Рис.3.)
 |  Meox2 gene deletion results in cerebrovascular incompetence in mice.


(Рис.4.)
 |  Meox2+/- mice show impaired A clearance and LRP downregulation.


(Рис.5.)
 |  GAX-mediated regulation of LRP in primary human BECs.

Несмотря на многочисленный исследования болезни Альцгеймера, ее патогенез все еще неясен. Wu et al. несколько приблизили нас к пониманию этого процесса, описав, каким образом ген MEOX2 (mesenchyme homeobox 2, известный также как GAX ) приводит к нейрональным и васкулярным нарушениям при этом расстройстве.

Авторы сравнивали профили экспрессии мРНК в эндотелиальных клетках мозга (human brain endothelial cells - BECs) больных с контрольными образцами для идентификации возможных мишеней при болезни Альцгеймера. Эти клетки имеют набор генов, экспрессия которых зависит от возраста, но значительно изменена при данном расстройстве. Было обнаружено, что экспрессия небольших подгрупп генов, включая гомеобоксный ген MEOX2 – регулятор дифференцировки сосудов – изменена в «больных» клетках BECs. Уровень экспрессии MEOX2 оказался ниже в клетках, полученных от больных по сравнению с контролем. Поскольку гомеобоксные гены играют ключевую роль в сосудистой дифференцировке, авторы предположили, что восстановление экспрессии GAX может скорректировать нейроваскулярные аномалии при болезни Альцгеймера.

Используя viral-mediated MEOX2 gene silencing и трансфекцию, т.е.подавление и восстановление экспрессии MEOX2, авторам удалось показать, что MEOX2 играет важную роль в двух процессах. Как и при стимуляции формирования новых кровеносных сосудов (ангиогенезе) – нарушенного процесса при болезни Альцгеймера – GAX стимулировал ангиогенез, подавляя AFX-1 forkhead транскрипционный фактор, участвующий в апоптозе, и увеличивал уровни основного clearance receptor амилоидного-β пептида (Aβ) – низкоплотного липопротеинового lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP).

Исходя из этих находок, авторы изучили роль MEOX2 в клиренсе аномального амилоидного-β протеина у мышей. Мыши только с одной копией Meox2 (делецией одного гена Meox2 , известного также как Gax) характеризовались снижением капиллярной плотности и мозгового кровотока, утратой ангиогенного ответа на гипоксию и нарушенным оттоком Aβ из мозга, что было вызвано снижением уровня LRP. Однако снижение экспрессии LRP аннулировалось при трансдукции гена Meox2 в эндотелиальные клетки больного мозга.

В настоящее время пока нет эффективного метода лечения болезни Альцгеймера. Установление связи между сниженной экспрессией MEOX2 и нарушенными нейроваскулярными функциями, которые являются одной из составляющих патологии при этом расстройстве, заставляет думать, что описанный гомеобоксный ген может быть привлекательной мишенью при лечении этой болезни.

См. также: