Посещений:
Alzheimer's Disease
Болезнь АГЦГЕЙМЕРА: ПАТОГЕНЕЗ

APOLIPOPROTEIN E RECEPTORS: LINKING BRAIN DEVELOPMENT AND ALZHEIMER'S DISEASE

Joachim Herz & Uwe Beffert
Nature Reviews Neuroscience 1, 51 -58 (2000)

кликни
(Рис.1.)  |  The LDL receptor family in mammals, Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans.

кликни
(Рис.2.)  |  Hypothetical models showing interactions of cytoplasmic neuronal adaptor and scaffold proteins with the LDL receptor family and APP.

кликни
(Рис.3.)  |  Neuronal functions that could be influenced by ApoE.

(Box.1) The amyloid precursor protein

(animated online)

Изоформа apolipoprotein E, белка, который обеспечивает транспорт липидов и холестерола в системе кровообращения, обусловливает предрасположение к болезни Alzheimer's с поздним началом. Установлено, что рецепторы apolipoprotein E, которые обильно экспрессируются в большинстве нейронов ЦНС также выполняют критическую функцию во время развития мозга и м.существенно влиять на патогенез б-ни Alzheimer's.
4 форма Apolipoprotein E (ApoE4), вызывает предрасположенность к болезни Алцгеймера с поздним началом. Функцию рецепторов ApoE в головном мозге изучали в основном на нулевых мутантах мышей. Мыши, у которых отсутствует LRP или megalin погибают во время эмбриогенеза и обнаруживают тяжелые уродства в нервной системе. VLDL или ApoER2 нокаутные мыши, напротив, обнаруживают слабый мозжечковый и кортикальный фенотипы, очень сходные с теми, что наблюдаеются у reeler мышей.
Биохимически было показано, что VLDL и ApoER2 являются рецепторами reelin. Кроме того, ряд внутриклеточных белков м. связываться с C-терминальными доменами VLDL и ApoER2. Это указывает на участие их в биохимическом каскаде, участвующем в передаче сигналов reelin.
Amyloid precursor protein (APP) также м. взаимодействовать с некоторыми из внутриклеточных партнеров VLDL и ApoER2. Сходным образом, внеклеточный домен APP м. взаимодействовать с членами семейства рецепторов ApoE. Эти взаимодействия указывают на то, что семейство рецепторов ApoE м. участвовать в патогенезе б-ни Алцгеймера за счет нескольких возможных механизмов, которые еще не установлены.
Это м. б. модуляция протеолитического процессинга APP, модуляция удаления amyloid beta и модуляция фосфорилирования tau.
кликни
(Рис.1.)  |  Pathways in neurons, astrocytes and microglia that are implicated in β-amyloid toxicity. See also clickable image .

кликни
(Рис.2.)  |  Effects of β-amyloid on pathways that control synaptic plasticity in dendrites. See also clickable image .



David H. Small, Su San Mok & Joel C. Bornstein
Alzheimer's disease и A? toxicity: from top to bottom
Nature Reviews Neuroscience 2, 595 -598 (2001)


Механизм с помощью которого β-амилоидный белок вызывает деменцию при болезни Алцгеймера, неизвестен. Необходим интегрированный, углубленный подход к функциям головного мозга, чтобы понять роль амилоидного белка при этой болезни. Больше внимания необходимо уделять эффектам амилоида на синаптическую функциию скорее, чем клеточную гибель.
Lewis et al. получили трансгенных мышей, несущих мутацию как amyloid precursor protein (APP) так и tau, основного компонента нейрофибриллярных клубочков. Мыши, несущие один или два мутантных гена способны рекапитулировать все нейропатологические изменения, обнаруживаемые при болезни Alzheimer's. Двойные мутанты обнаруживали как амилоидные бляшки, так и клубочки (tangles), но важнее то, что количество клубочков у них было выше, чем у одиночных tau мутантов, это указывает на то, что накопление β-амилоида м. стимулировать образование узелков.
Но является ли β-амилоид ответственным за наблюдаемый фенотип или отвечает сам APP? Gotz et al. трансгенным мышам, экспрессирующим tau, инъецировали амилоид непосредственно в кортекс и гиппокамп. Это также увеличивало количество узелков и доказывало, что амилоид и в самом деле является той молекулой, которая стимулирует образование узелков (tangles).
Интересно, что β-амилоид и tau пространственно разделены. Lewis et al. нашли, что в противополжность тому, что обнаруживается при болезни Алцгеймера, амилоидные бляшки не были окружены tau-позитивными нейритами у двойных мутантов, а Gotz et al. нашли, что формирование узелков стимулируется в областях головного мозга, удаленных от места инъекций амилоида.
The Alzheimer's Association
http://www.alz.org/  

M. Kawasumi et al., "Molecular mechanisms for neuronal cell death by Alzheimer's amyloid precursor protein-relevant insults," Neurosignals, 11:236-250, September-October, 2002.
[PubMed Abstract]  

H.K. Anandatheerthavarada et al., "Mitochondrial targeting and a novel transmembrane arrest of Alzheimer's amyloid precursor protein impairs mitochondrial function in neuronal cells," Journal of Cell Biology, 161:41-54, April 14, 2003.
Abstract PubMed
Alzheimer's disease (AD), наиболее распространенная форма деменции у пожилых людей, характеризуется медленным, но прогрессивным нарушением in cognitive performance. Основной аномальной структурой в головном мозге больных людей являются нейрофибриллярные tangles и бляшки. Последние соответствуют amyloid β пептидам, происходящими из amyloid precursor protein (APP), интегрального трансмембранного белка клеточной поверхности и обычного составного элемента нормальных здоровых клеток. В работе Journal of Cell Biology, Hindupur Anandatheerthavarada и др. из University of Pennsylvania, Philadelphia, US, получены новые указания на роль APP в AD
Anandatheerthavarada et al. Наблюдали, что N-терминальный домен APP напоминает таковой, который имеют некоториые клеточные белки, ассоциированные в эндоплазматическим ретикулюмом, которые используют этот сигнал для направления в митохондрии. Они изучали внутриклеточную локализацию APP, используя культивируемык кортикальные нейрональные клетки человека (HCN-1A) и трансгенных мышей, моделирующих AD. В обеих системах, основная фракция APPрасполагалдась в плазматической мембране, как и ожидалось, но существенное количество белка направлялось в митохондрии. В митохондриях APP появляется в transmembrane-arrested ориентации, в контакте с митохондриальным транслокационном комплексом, необходимым для импорта белков. Накопление transmembrane-arrested APP блокирует транслокацию белка, нарушает митохондриальную функцию и нарушает энергию метаболизма в головном мозге.
Хотя ассоциированные с AD митохондриальные дефекты были известны и ранее, но точный механизм этой патологии оставался неясным. "Мы показали новый способ направления APP в митохондрии, который м. вносить существенный вклад в патогенетический исход, особенно в нейрональных клетках с избыточной экспрессией APP," делают заключение авторы.
Сайт создан в системе uCoz