Styrylbenzoxazole derivatives for in vivo imaging of amyloid plaques in the brain.
J. Neurosci. V. 24. № 10. Р.2535–2541 (2004) | |
 (Рис.1.Рисунки из статьи Sisodia, S. S. & St George-Hyslop, P., 2002) | The neuropathology of Alzheimer's disease.  (Рис.2.) | Schematic of the proteolytic events and cleavage products that are generated during the processing of APP.  (Рис.3.) | Topology of the presenilin proteins.  (Рис.4.) | Comparisons of proteolytic cleavage sites in APP and Notch.  (BOX 1) | The amyloid cascade |
Ранняя диагностика болезни Альцгеймера - заболевания, которое чаще всего приводит к деменции у взрослых, является серьезной проблемой. Авторы сообщают о возможном пути выявления ранних изменений у больных с риском развития этого заболевания без использования инвазивных методов определения сенильных бляшек – патологического признака, предшествующего началу ухудшения когнитивных функций.
Сенильные (старческие) бляшки содержат амилоидный-β (Aβ) пептид, уровень которого повышен на ранних стадиях развития болезни. Начальная стадия болезни Альцгеймера характеризуется экстенсивным отложением диффузных бляшек и формированием нейрофибриллярных клубочков в энторинальной коре. Вещество, селективно распознающее амилоидные фибриллы и способное преодолевать гемато-энцефалический барьер, позволит клиницистам распознать первичные патологические изменения in vivo используя позитронную эмиссионную томографию (positron emission tomography – PET) или однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (single-photon emission computed tomography – SPECT).
Авторы скринировали множество производных styrylbenzoxazole, для выявления агентов, высокоаффинных амилоидным фибриллам. Одним их таких производных оказался 6-(2-fluoroethoxy)-2-[2-(4-methylaminophenil) ethenyl]benzoxazole (BF-168), избирательно распознаваемый сенильными бляшками и нейрофибриллярными клубочками. In vitro исследование показало, что это соединение имеет высокую степень связывания с синтетическими Aβ агрегатами, а методами окрашивания было установлено, что BF-168 связывается с невритными и диффузными бляшками на срезах мозга, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера.
Авторы продолжили исследования BF-168 in vivo. Авторадиографический метод и флуоресцентное микроскопирование у двух трансгенных мышиных моделей болезни Альцгеймера показали, что это соединение избирательно и специфическим образом связывалось как с компактными, так и с диффузными Aβ отложениями в коре мозга, гиппокампе и энторинальной коре. Все это в сочетании с высоким первичным поглощением [18F]BF-168 и быстрым отмыванием мозга, указывает на то, что этот агент может быть хорошим диагностическим зондом.
В дальнейшем планируется продемонстрировать безопасность и эффективность BF-168 у человека. Если это соединение может быть успешно использовано в клинике, in vivo изображение амилоидных бляшек с использованием BF-168 даст возможность идентифицикации лиц с риском развития болезни Альцгеймера, что, в свою очередь, позволит принять превентивные меры лечения у пресимптоматичных больных. См. также:
Sisodia, S. S. & St George-Hyslop, P. γ-Secretase, Notch, Aβ and Alzheimer's disease: where do the presenilins fit in? Nature Rev. Neurosci. 3, 281–290 (2002) ( См. рисунки из этой статьи)
|