ATHEROSCLEROSIS
Атеросклероз
Атеросклеротические повреждения первоначально состоят из из жировых прожилок, которые постепенно развиваются в фибропролиферативные повреждения. Они увеличиваются бесимптомно до тех пор, пока не нарушают кровотока. Однако при некоторых клинических синдромах происходит разрушение нестабильных бляшек. Атеросклеротическая стенка становится тоньше из-за некроза media, в результате формируются аневризмы. Образование аневризм является 13-й по частоте причиной смертности ( более 15000 смертей ежегодно в США).	Многие факторы риска заболеть атеросклерозом связаны с усилением транспорта моноцитов через эндотелий соcудов в субэндотелиальное пространство: где они трансформируются в макрофаги, а их последующее превращение в foam (пенистые) клетки осуществляется с помощью окисленного липопротеина низкой плотности (LDL). В этот процесс вовлечены факторы роста и/или цитокины: способствующие экспрессии адгезивных молекул на поверхности моноцитов и эндотелиальных клеток. Показано, что хемоаттрактант для моноцитов (monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)) играет важную роль на ранних этапах атерогенеза (Wang et al., 1995b) МСР-1 - гликопротеин в 14 кД секретируется многими клетками, включая сосудистые гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. Ген МСР-1 индуцируется цитокинами: такими как фактор-альфа некроза опухолей, интерлекин-1, интерлекин-4 и IgG. Показано (Shyy et al.,1993) , что monocyte colony-stimulating factor стимулирует экспрессию гена МСР-1 в эндотелиальных клетках человека что приводит к увеличению слипчивости моноцитов с эндотелиальными клетками. Было показано, что механическое циклическое натяжение эндотелия из артерии пупочного канатика человека стимулирует хемотаксис и слипание моноцитов с эндотелиальными клетками за счет увеличения в них вдвое уровня МРС-1 (Wang et al.,1995b). Этот процесс осуществляется на пути протеинкиназы С и нуждается во внеклеточном кальции. Сходные данные получены и в отношении усиления экспрессии в эндотелиальных клетках человека после циклических растяжений эндотелина-1 (Wang et al., 1995a) инозитол трис-фосфата (IPз) и диацилглицерола (DAG) ( Rosales, Sumpio,1992) и стимулирует непосредственно активность протеинкиназы С и посредством активации фосфолипазы С и/или фофсфолипазы D индуцирует ранние гены такие как C-FOS и C-MYC . Предполагается, что этот механизм действует при гипертензии у человека. Установлено, что плазмин несущественен для субэндотелиальной инфильтрации макрофагами. Очевидно, что нехватка аполипопротеина Е (ароЕ) и Plg обусловливают ускорение атеросклероза. Макрофаги инфильтрируют media атеросклеротических артерий только после деструкции эластиновых волокон. Бляшки макрофагов ( особенно те, которые инфильтрируют media) экспрессируют большие количества u-PA. Так как плазмин сам по себе неспособен деградировать нерастворимый эластин или фибриллярный коллаген, то скорее всего он активирует матричные протеиназы, такие как ММР. Показано, что u-PA-генерированный плазмин отвечает за активацию проММР-3, проММР-9, проММР-12 и проММР-13. Они ко-лакализуются вместе с u-PA в бляшках макрофагов. Плазмин может также способствовать деградации гликопротеинов в строме стенки аорты, тем самым обеспечивая доступ к высоко нерастворимому эластину эластаз и вызывая эластолизис. Все это указывает на важную роль u-PA в структурной интеграции стенки атеросклеротического сосуда. Атеросклероз сосудистой системы связан с повышенной концентрацией в сыворотке холестерола. Установлено, что пониженный уровень в сыворотке фолиевой кислоты, витамина В12 и В6 связаны с этиологией атеросклероза и коронарной недостаточности. Их недостаток ведет к неадекватной продукции S-аденозил-метионина, что создает условия для гипометилирования. Гипометилирование ДНК в клетках артериальной интимы вызывает мутации и пролиферацию гладкомышечных клеток, что и ведет к образованию атером. Предполагается, что этот эффект может быть снят сверхфизиологическими дозами этих трех витаминов, что может приводить к уменьшению или исчезновению уже существующих атером.

Многие факторы риска заболеть атеросклерозом связаны с усилением транспорта моноцитов через эндотелий соcудов в субэндотелиальное пространство: где они трансформируются в макрофаги, а их последующее превращение в foam (пенистые) клетки осуществляется с помощью окисленного липопротеина низкой плотности (LDL). В этот процесс вовлечены факторы роста и/или цитокины: способствующие экспрессии адгезивных молекул на поверхности моноцитов и эндотелиальных клеток. Показано, что хемоаттрактант для моноцитов (monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1)) играет важную роль на ранних этапах атерогенеза (Wang et al., 1995b)

МСР-1 - гликопротеин в 14 кД секретируется многими клетками, включая сосудистые гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. Ген МСР-1 индуцируется цитокинами: такими как фактор-альфа некроза опухолей, интерлекин-1, интерлекин-4 и IgG. Показано (Shyy et al.,1993) , что monocyte colony-stimulating factor стимулирует экспрессию гена МСР-1 в эндотелиальных клетках человека что приводит к увеличению слипчивости моноцитов с эндотелиальными клетками.

Было показано, что механическое циклическое натяжение эндотелия из артерии пупочного канатика человека стимулирует хемотаксис и слипание моноцитов с эндотелиальными клетками за счет увеличения в них вдвое уровня МРС-1 (Wang et al.,1995b). Этот процесс осуществляется на пути протеинкиназы С и нуждается во внеклеточном кальции. Сходные данные получены и в отношении усиления экспрессии в эндотелиальных клетках человека после циклических растяжений эндотелина-1 (Wang et al., 1995a) инозитол трис-фосфата (IPз) и диацилглицерола (DAG) ( Rosales, Sumpio,1992) и стимулирует непосредственно активность протеинкиназы С и посредством активации фосфолипазы С и/или фофсфолипазы D индуцирует ранние гены такие как C-FOS и C-MYC . Предполагается, что этот механизм действует при гипертензии у человека.

Установлено, что плазмин несущественен для субэндотелиальной инфильтрации макрофагами. Очевидно, что нехватка аполипопротеина Е (ароЕ) и Plg обусловливают ускорение атеросклероза. Макрофаги инфильтрируют media атеросклеротических артерий только после деструкции эластиновых волокон. Бляшки макрофагов ( особенно те, которые инфильтрируют media) экспрессируют большие количества u-PA. Так как плазмин сам по себе неспособен деградировать нерастворимый эластин или фибриллярный коллаген, то скорее всего он активирует матричные протеиназы, такие как ММР. Показано, что u-PA-генерированный плазмин отвечает за активацию проММР-3, проММР-9, проММР-12 и проММР-13. Они ко-лакализуются вместе с u-PA в бляшках макрофагов. Плазмин может также способствовать деградации гликопротеинов в строме стенки аорты, тем самым обеспечивая доступ к высоко нерастворимому эластину эластаз и вызывая эластолизис. Все это указывает на важную роль u-PA в структурной интеграции стенки атеросклеротического сосуда.

Атеросклероз сосудистой системы связан с повышенной концентрацией в сыворотке холестерола. Установлено, что пониженный уровень в сыворотке фолиевой кислоты, витамина В12 и В6 связаны с этиологией атеросклероза и коронарной недостаточности. Их недостаток ведет к неадекватной продукции S-аденозил-метионина, что создает условия для гипометилирования. Гипометилирование ДНК в клетках артериальной интимы вызывает мутации и пролиферацию гладкомышечных клеток, что и ведет к образованию атером. Предполагается, что этот эффект может быть снят сверхфизиологическими дозами этих трех витаминов, что может приводить к уменьшению или исчезновению уже существующих атером.