, которые ответственны за фенотип Brugada, продемонстрировали возникновение net reduction of INa, даже посредством нескольких самостоятельных эффектов. Экспериментальные исследования, осуществляющие артериальную перфузию right-ventricular wedge preparations собак, при которых трансмембранный потенциал действия и псевдо-ЭКГ записывались одновременно, выявили клеточные и молекулярные основы типичного подъёма ST-сегмента и последующей VF.
Фаза 1 notch потенциала действия, обеспечиваемая за счёт временного, направленного наружу тока (I
), является более значительной в эпикарде, чем в эндокарде у большинства видов, вклбючая людей.
-обусловленный потенциал действия notch и последующая потеря купола (dome) потенциала действия в эпикардиальных клетках (но не в эндокардиальных клетках) правого желудочка - обусловленная net reduction
направленных наружу токов - даёт трансмуральный градиент напряжения (voltage), продуцируя подъём coved-типа ST-сегмента на ЭКГ (Figure 1A). При coved-типе подъёма ST-сегмента, гетерогенная потеря action-potential
dome (сосуществование dome-потерявших регионов и dome-восстановивших регионов) в эпикарде создаёт заметную эпикардиальную дисперсию ре-поляризации (Figure 1A). Этот механизм вызывает преждевременные сокращения, обусловленные фазой 2 re-entry,
которые могут ускорять неустойчивые PVT или VF (Figure 1B). Хотя эти данные строго подтверждают, что эпизоды VF при синдроме Brugada запускаются с помощью преждевременных сокращений между соседними эпикардиальными клетками, вызванными фазой 2 re-entry, но механизм инициации VF всё ещё остаётся неясным из-за небольшого количества мест записи потенциала действия в
wedge preparations. Мы разработали систему оптического картирования с высоким разрешением, которая позволяет записывать трансмембранный потенциал действия с 256 мест одновременно, с эпикардиальной или эндокардиальной поверхности артериально перфузируемых wedge preparation правого желудочка (Figure 2).
Данные оптического картирования показывают, что крутой градиент реполяризации между dome-loss областью и dome-restoration областью эпикарда является существенным для вызывания преждевременных сокращений (Figure 2C). Преждевременные сокращения, индуцированные с помощью фазы 2 re-entry активируют возвратившийся (reentrant) путь, который первоначально чередуется (rotates) в эпикарде и постепенно вовлекает трансмуральный миокард, вызывая nonsustained
PVT или VF (Figure 2A and 2B).
Успехи в понимании клеточного механизма подъёма ST-сегмента и фазы 2 re-entry вентрикулярной аритмии достигнуты благодаря экспериментальным исследованиям, подтвердившими возможность разработки стратегии для ведения и лечения пациентов с синдромом Brugada. Любые терапевтические агенты или вмешательства, которые снижают направленные наружу токи (т.е. I
to, ATФ-чувствительные токи калия через каналы
potassium-current channels [I
K-ATP], медленно активируемые и быстро активируемые компоненты задерженного очищенного (rectifier) тока калия [I
Ks и I
Kr]) или увеличивают направленные внутрь токи (напр., L-типа токи через кальциевые каналы [I
Ca] или быстрые I
Na) в конце фазы 1, могут нормализовать фенотип Brugada. Такие терапевтические вмешательства , следовательно, возможны у пациентов с синдромом Brugada (Box 1).
| |
|
Box 1 Optimum pharmacologic therapy based on cellular mechanisms.
Adjunctive oral therapy under backup with ICD
Ito blockade (quinidine)
ICa augmentation (denopamine, atropine, cilostazol)
Acute intravenous therapy (electrical storm of ventricular fibrillation)
ICa augmentation (isoproterenol, atropine)
ICD, implantable cardioverter-defibrillator; ICa, L-type calcium current; Ito, transient outward current.
|
Клинические данные показали, что имплантируемые cardioverter-дефибрилляторы оказывают защитный эффект, предупреждая внезапную кардиальную гибель у пациентов с симптомами Brugada , с остановкой сердца в анамнезе, абортированной внезапной кардиальной гибелью или syncope.
1,7,9,10,20,21 Некоторые агенты могут быть использованы в качестве дополнительного фармакологического лечения для снижения показателей VF эпизодов у всех пациентов с симптоматическим синдромом Brugada (Box 1). Оральное применение quinidine может улучшить подъём ST-сегмента благодаря его строгому эффекту блокировки I
to.
40-42 Denopamine, оральный адренэргический стимулянт, или оральный артропин, антихолинэргический агент, который увеличивает L-типа I
Ca, может быть альтернативным терапевтическим выбором.
43 Cilostazol, ингибитор phosphodiesterase 3, снижает подъём ST-сегмента, возможно путём увеличения L-типа I
Ca и скорости сердцебиений.
44 Эти дополнительные фармакологические воздействия д., однако, приниматься во внимание только одновременно с имплантируемым cardioverter-дефибриллятором, т.к. возобновление VF всегда фатально. Во время эпизодов повторного возникновения VF, непрерывные вливания isoproterenol,β-adrenergic агониста, в дозах 0.005-0.02 мg kg
-1 min
-1 или вплоть до 20% увеличения скорости сокращений, ослабляют подъём ST-сегмента и предупреждают VF за счёт усиления L-типа I
Ca и скорости сердцебиений.
45 Внутривенное введение атропина является др. средством, хотя его эффект короток.
ACQUIRED FORM OF BRUGADA SYNDROME
Помимо блокаторов натриевых каналов,17-19,46 многие агенты и условия, которые вызывают сдвиг наружу в активности токов в конце фазы 1 потенциала действия, могут демаскировать подъём ST-сегмента, как это имеет место при синдроме Brugada, приводя к благоприобретенной форме этого нарушения (Box 2).11,47
|
Box 2 Acquired Brugada syndrome.
Drug-induced
Fast INa blockade
Class IC sodium blockers (flecainide, pilsicainide, propafenone)
Class IA sodium blockers (ajmaline, procainamide, disopyramide,
cibenzoline)
Tricyclic antidepressants (amitriptyline, nortriptyline, desipramine,
clomipramine)
Tetracyclic antidepressants (maprotiline)
Phenothiazines (perphenazine, cyamemazine)
Selective serotonin-reuptake inhibitors (fluoxetine)
Other drugs (dimenhydrinate, cocaine intoxication, alcohol intoxication)
L-type ICa blockade
Calcium-channel blockers (verapamil, nifedipine, diltiazem)
в-blockers (propranolol, etc.)
Nitrates (isosorbide dinitrate, nitroglycerine)
IK-ATP open
Nicorandil
Electrolyte abnormalities
Hyperkalemia
Hypercalcemia
Acute ischemia
Right-ventricular infarction, ischemia or both
Vasospastic angina
Other causes
Increased insulin level
Hyperthermia (febrile state)
Hypothermia
L-type ICa, L-type calcium current; IK-ATP, adenosine-triphosphate-sensitive potassium
current; INa, sodium current |
Блокаторы кальциевых каналов, такие как verapamil, nifedipine и diltiazem, β-receptor блокаторы и nitrate снижают L-типа I
Ca и могут , следовательно, индуцировать сходный с Brugadaподъём ST-сегмента. I
K-ATP открыватели, такие как nicorandil, также обладают потенциалом индуцировать приробретенную форму синдрома Brugada, как делают это и многие психотропные агенты,
48 , включая tricyclic и tetracyclic анти-депрессанты, phenothiazine
и избирательные serotonin-reuptake ингибиторы. Эти агенты широко используются в клинической практике и обладают потенциальным риском вызывания фенотипа Brugada, что необходимо иметь в виду. Электролитические аномалии, такие как гиперкалиемия, как сообщалось провоцируют повышение ST-сегмента при синдроме Brugada.
49 Острая миокардиальная ишемия, затрагивающая тракт оттока из правого желудочка воспроизводит Brugada-подобный подъём ST-сегмента в результате депресии L-типа I
Ca и активации I
K-ATP.
50 Повышенные уровни инсулина, которые происходят после принятия пищи иногда могут демаскировать или усиливать подъём ST-сегмента у пациентов с Brugada, главным образом за счёт повышения направленного наружу тока, вызванное активацией натрий-калиевого насоса.
51 Описывается, что гипертермия (febrile state) демаскирует подъём Brugada-подобного ST-сегмента и провоцирует вторично VF по отношению к I
Na, которое происходит при высокой температуре.
52 Напротив, гипотермическое состояние иногда вызывает выраженный J зубец, напоминающий Brugada-подобное возвышение ST-сегмента, возможно в результате усиления
I
to.
53
FUTURE CHALLENGES
Risk stratification
Risk stratification for the identification of
patients at raised risk of sudden death is one
of the most important challenges. A previous
history of aborted cardiac arrest or syncope, and
the presence of a spontaneous type 1 ST-segment
elevation are predictors of further arrhythmic
events.7,9,10,21 On the other hand, a positive
sodium-channel challenge test and the identification
of SCN5A mutations are not particularly
helpful for risk stratification.7,21 Whether the
inducibility of VF, PVT or both with programmed
electrical stimulation is a strong predictor of
arrhythmic events is still controversial.7,9,10,20,21
Further studies with higher numbers of patients,
uniform stimulation protocols, and longer
follow-up periods are needed before a definitive
conclusion can be reached.
Genetic heterogeneity of SCN5A mutations
SCN5A mutations are currently identified
in fewer than one-third of clinically affected
Brugada patients, and more than two-thirds of
patients cannot be genotyped. In such patients,
however, the possibility of causative SCN5A
mutations is not ruled out, because general
screening does not include investigation of the
promoter region of SCN5A, or allow for detection
of cryptic splicing mutations or gross
re arrangements. Genes that code for a variety
of ion channels and other proteins have been
proposed as candidate genes for the Brugada
phenotype, including the genes encoding Ito,
IK, and L-type ICa. Other genes that code for
adrenergic receptors, cholinergic receptors,
ion-channel-interacting protein, promoters,
transcriptional factors, neurotransmitters, or
transporters might also be candidates. In addition,
environmental factors can affect the clinical
manifestation of the Brugada phenotype and
might influence its genetic heterogeneity.
Differences between the sexes
Since all mutations so far identified in patients
with Brugada syndrome display an autosomal
dominant mode of transmission, male and female inheritance of the defective gene would be expected to be approximately equal; however,
more than 80% of Brugada probands in Western
countries, and more than 90% in Asian countries,
are men.54 The difference between the
sexes in the Brugada phenotype is reported to
be due at least partly to intrinsic differences in
ventricular action potential between males and
females. Di Diego et al.55 demonstrated moreprominent
Ito expression in male than in female
dogs, seen in right-ventricular epicardial cells.
Clinical studies suggest that testosterone might
also contribute to male predominance. Matsuo
et al.56 reported two cases of asymptomatic
Brugada syndrome in whom typical ST-segment
elevation disappeared following orchiectomy
as therapy for prostate cancer. We reported
that men with Brugada syndrome have significantly
higher testosterone levels and associated
lower BMI than age-matched controls, which
suggests a significant role for testosterone in
male predominance.57 This hypothesis is also
supported by experimental data showing that
testosterone increases IKr and inward rectifier
potassium currents (IK1).
Ethnic differences
The incidence of Brugada syndrome differs
according to ethnic origin. Frequency is
higher in Asian countries than in the US and
Europe. Reports indicate that common polymorphisms
might modulate the activity of the
primary disease-causing mutation, or influence
susceptibility to arrhythmia, even in the general
population.58 Some common polymorphisms
are ethnically dependent and might relate to
ethnic differences in the clinical phenotype in
Brugada syndrome. Pfeufer and co-workers59
reported that polymorphisms in the SCN5A
gene promoter were associated with an
increased QRS interval in a Central European
general population. Further systematic investigations
of ethnically dependent common
poly morphisms in patients with Brugada
syndrome are required to clarify their effect on
the incidence of this disease.
CONCLUSIONS
Although the sodium-channel gene SCN5A is so
far the only gene linked to the Brugada syndrome,
genetic, functional and in vivo experimental
studies have greatly advanced our knowledge of
the molecular, cellular and ionic mechanisms
for the Brugada phenotype, and have enabled us
to select suitable strategies for treating patients
with this syndrome. Further studies of genotype–
phenotype relationships, as well as research
into their genetic basis, will further advance our
management of Brugada syndrome.
Сайт создан в системе
uCoz
Takeshi Aiba and Shiro Kamakura
