Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis
Nature Neuroscience 7, 954 - 960 (2004) Published online: 15 August 2004; | doi:10.1038/nn1302 | |
|
|  (Рис.1.) | Intraneuronal A in APPDutch and APPwt transgenic mice. NT12-immunostaining for A (brown) in hippocampal CA1 neurons reveals intracellular human A in a 29 month-old APPDutch (a) and a 24 month-old APPwt mouse (b), while no A is detected in a 24 month-old non-transgenic control littermate (c). Bars are 20 m (a–c).
E693Q мутация в amyloid beta precursor protein (APP) ведет к церебральной амилоидной ангиопатии (cerebral amyloid angiopathy – CAA), с рецидивирующими мозговыми геморрагическими инсультами и деменцией. В отличие от болезни Альцгеймера (AD), мозг пораженных наследственной церебральной гемморагией с амилоидозом Dutch типа (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis–Dutch type – HCHWA-D) характеризуется небольшим числом амилоидных бляшек в паренхиме. Авторы обнаружили, что нейрональная сверхэкспрессия человеческого E693Q APP у мышей (APPDutch mice) вызывала распространенную церебральную амилоидную ангиопатию, дегенерацию гладких миоцитов, кровоизлияния и воспаление мозговой ткани.
И, напротив, сверхэкспрессия человеческого APP дикого типа (wild-type APP – APPwt mice) приводит главным образом к паренхиматозному амилоидозу, сходному с таковым при AD. У APPDutch мышей и в HCHWA-D мозге человека соотношение амилоидного β40 пептида (Aβ40) к Aβ42 оказалось значительно выше, чем таковое у APPwt мышей или в мозге больных AD. Генетически смещающееся соотношение Aβ40 к Aβ42 в сторону Aβ42 при скрещиваниях APPDutch мышей с трансгенными мышами, продуцирующими мутантный presenilin-1, переводило амилоидную патологию с васкулярной на паренхиматозную.
Понимание того, что разные Aβ белки могут влиять на амилоидную патологию в разных компартментах имеет важное значение для лечения амилоидоза. HCHWA-D мышиная модель – это первая полученная модель, у которой развивается стойкая CAA в отсутствие паренхиматозного амилоида и она дает ключ к пониманию роли продуцированного нервной тканью Aβ на сосудистую амилоидную патологию, а также свидетельствует о различном значении Aβ40 и Aβ42 при васкулярной и паренхиматозной амилоидной патологии.
|