L. Wang et al., “Mutation of MEF2A in an inherited disorder with features of coronary artery disease,” Science, 302:1578-1581, November 28, 2003.
Cleveland Clinic Foundation
T.A. McKinsey et al., “MEF2: a calcium-dependent regulator of cell division, differentiation and death,” Trends in Biochemical Sciences, 27:40-47, January 2002. []
Wang et al. изучали больую семью с аутосомно-доминантным паттерном (MI) и картировали причиняющий болезнь локус (adCAD1) в 15q26. Из 93 генов внутри этой области хромосомы группа отобрала ген, который, как полагали, имеет отношение к васкулогенезу — — в качестве гена-кандидата. Они выявили делецию в 21-пару оснований в этом гене у всех 10 живых изученных пациентов; делеция приводила к потере 7 аминокислот в соотв. белке (тренскрипционном факторе из семейства myocyte enhancer factor-2). Делеция не выявлена у незатронутых членов семьи и у здоровых контрольны лиц, так что она скорее всего и отвественна за CAD/MI фенотип в этой семье.
Исследователи предположили, что дефект м. нарушать ядерную локализацию белка MEF2A, тем самым подавляется его роль как транскрипционного фактора. Они подтвердили своё предположение с помощью иммунофлюоресценного окрашивания, способного показать, что вступление MEF2A в ядро блокировано. Метод транскрипыионной активации затем показал. что мутантый обладает заметно сниженной активностью и что он оказывает доминантно-негативный эффект. Белок локализован в слое энотелиальных клеток коронарных сосудов, продемонстрирована также его экспрессия в эндотелиальных клетках пупочных сосудов человека, всё это позволило авт. предположить, что мутации в MEF2A м. приводить к дефектам в сосудистом эндотелии. Такие дефекты м. позволить сформироваться атеросклеротическим бляшкам или тромбозам.
Однако изучение 3-х др. семей и 50 индивидуальных случаев CAD/MI не выявили участия MEF2A. Итак, скорее всего имеется множество др. генов, ассоциированных со сложной и широко распространённой болезнью.
Нарушения пути передачи сигналов MEF2A приводят к коронарной болезни сердца
Факторы риска coronary artery disease (CAD) и myocardial infarction (MI) хорошо известны и включают семейную историю, гипертензию, гиперхолестеролемию, тучность, курение и диабет. Однако, относительно мало известно о генетической основе CAD/MI и специфических генах, которые в этом участвуют. В November 28 , Lejin Wang и др. из описали патогенетический ген для семейной сосудистой болезни с признаками CAD и выяснили участие пути передачи сигналов в патогенезе CAD/MI (Science, 302:1578-1581, November 28, 2003).
Wang et al. осуществляли сканирование сцеплений по всему геному в большой семье с 13 пациентами, которые имели аутосомно доминантный вариант CAD и идентифицировали делецию 7 аминокислот в транскрипционном факторе MEF2A. Это приводило к причинно обусловленному нарушению ядерной локализации MEF2A, к снижению MEF2A-обусловленной активации транскрипции и устранению синергичной активации с помощью MEF2A и с помощью транскрипционного фактора GATA-1, как полагают, доминантно негативного механизма. Кроме того, они показали, что белок MEF2A экспрессируется в эндотелии коронарных артерий.
"These findings open avenues for understanding the complex pathogenic mechanisms of CAD and MI and imply that other genes in the MEF2A signaling pathway, as well as genes regulating endothelial development and function, may be pathophysiologically relevant to this complex disease process," делают авт. вывод.