Посещений:
Развитие и Врожденные Пороки Сердца

The developing heart and congenital heart defects: a make or break situation
B.G. Bruneau (bbruneau@sickkids.ca)
Clin.Genet. 2003, 63, No 4, P. 252-261
Развитие сердца начинается с довольно простой структуры, но после серии генетических и морфологических скручиваний и пергибов образуется полностью сформированный орган у эмбрионов млекопитающих. Этот орган необходим для плодной жизни, а дефекты в его образовании приводят к мириадам врожденных жефектов, которые часто несовместимы с жизнью. На Рис. 1 суммированы основные ступени развития сердца и потенциальные врожденные дефекты серца, которые м. возникать на каждой стадии.

The earlyest building blocks: cardiogenesis


Intrinsic determinants: transcription factors
Некоторые из сигналов, которые инициируют дифференцировку кардиомиоцитов из мезодермальных предшественников в конце гаструляции, уже известны. первоначально внимание уделялось транскрипционным факторам NK семействаЮ родственного гену tinman у дрозофилы. Tinman является рецессивной мутацией, которая обусловливает полное отсутствие кардиальных предшественников, он кодируется гомеодоменовым транскрипционным фактором NK-класса (1). Гомологи позвоночных Nkx2-5, Nkx2-3 и Nkx2-6 не вызывают отсутствия сердца, а вместо этого дают в сердце разной степени выраженности дефекты дифференцировки и морфогенеза (2-5).
Др. транскрипционные факторы были изучены детельно, из-за. их кардио-специфической экспрессии и и их потенциальной роли в активации кардио0специфических генов (6). Два из них это функционально родственный serum response factor (SRF) и транскрипционный фактор myocardin. SRF не является специфичным для сердца, но он необходим для экспрессии генов в мезодерме, из которой и происходит ткань сердца (7). В сердце действие SRF значительно потенциируется (более чем в 1000 раз in vitro) с помощью myocardin, который в основном ограничен развивающимся сердцем (8). Введение ингибиторной версии миокардина эмбрионам лягушек сильно нарушает кардиальную дифференцировки, указывая тем самым на важную роль этого белка в развитии сердца.

External influence: secreted factors


Больше успеха было достигнуто в идентификации внешних сигналов, которые способствуют кардиальной дифференцировке. Имеютя родственные bone morphogenetic protein (BMP), fibroblast growth factor (FGF) и WNT семейства секретируемых белков.
BMP первоначально был описан как потенциальный активатор кардиальной дифференцировки у эмбрионов кур, способный индуцировать экспрессию генов Nkx2-5 и α-cardiac actin in vivo (9). BMP антогонист секретируемый белок noggin обусловливает отсуствие кардиальной дифференцировки. Однако, действие ВМР ограничивается определенными областями мезодермы, это указывает на наличие дополнительных локализующих факторов (9). Потеря функции ВМР у мышей ведет к относительно нормальной кардиальной дифференцировке, правда, образуется аномальное сердце (10). FGF8, как полагают, также участвует в индукции ткани сердца, но его роль ешё недостаочно изучена (11-13). Вероятно, что и FGF8 и ВМР2 секретируются энтодермой, соседствующей с сердце-формирующей мезодермой, активируя параллельные или пересекающиеся пути, способствующие формированию сердца.
WNT сигналы являются важными для кардиогенеза и что интересно осущtствляют как негативную, так и позитивную регуляцию кардиальной дифференцировки. Некоторые WNT, секретируемые первичной полоской и позднее из нервной трубки, ингибируют кардиальную дифференцировку, чему противодействует в передней энтодерме ранних эмбрионов (где образуется сердце) WNT антогонист Crescent (14-16). Т.обр., взаимодействие WNT антогонизма вдоль передне-задней оси эмбрионоа и передачи сигналов ВМР и FGF вдоль дорсо-вентральной оси ведет к возникновению области, компетентной к кардиальной дифференцировке. Это подтверждается с помощью энтодермальной делеции β-катенина, внутриклеточной молекулы, посредством которой эти WNTs действуют, это ведет к образованию эктопических сердец вдоль всего эмбриона (17). Др. WNT, Wnt11, индуцирует кардиогенез, но посредством др. сигнального пути, который обеспечивается с помощью ингибирующих WNTs (18). Взаимодействия между этими сигналами, предопределяющими компетентность, скорее всего связаны с активацией или репрессией различных кардиальных транскрипционных факторов.

Building the basic components of the heart


Как только начинается кардиальная дифференцировка, сердце быстро подразделяется на кардиальные камеры, а затем формирует дополнительные структуры, такие как клапаны и перегородки. Выявление ключевых играков в этих процессах является очень важным.

Chamber formation


Приобретение камерами своих качественных особенностей и кардиальная сегментация, как полагают, представляют собой прекрасный пример формирования паттерна, в результате чего образуются два предсердия и два желудочка, а перегорода и клапаны образуются в месте соединения между этими двумя. Фактически, имеется значительно больше паттерн-формирующих решений в эмбриональном сердце, а идентифицировано очень мало молекул, явдяющихся регуляторами этого процесса. И в самом деле очевидно, что сложные позитивные и негативные взаимодействия перекрывающихся продуктов генов ответственны за формирование паттерна сердца в его индивидуальные сегменты (19). Примеры молекул, экспрессирующихся в разных сегментах развивающегося сердца, показаны на Рис. 2.
Делеции индивидуальных генов у мышей показывают, что каждая камера обладает внутренне присущим ростом и качественными особенностями, которые позволяют рассматривать камеры как модуляторные элементы развивающегося сердца. Ген Hand2 для basic helix-loop-helix транскрипционого фактора необходим для обеспечения селективного роста правого желудочка (20,21), тогда как MADS-box транскрипционный фактор Mef2 является важным для роста желудочков, но не предсердий (22). Сходным образом генетическое устранение T-box транскроипционного фактора Tbx5 вызывает гипоплазию предсердий и левого желудоска, но правый желудочек и тракт оттока растут нормально (23). Механизмы, с помощью которых эти транскрипционные факторы затрагивают отдельные структуры сердца, неясны, возможно они связаны с активацией или репрессией ещё неизвестных генов-мишеней, важных для селектиного роста камер сердца. Дополнительная сложность вносится открытием белка Bop, который является histone deacetylase-зависимым транскрипционным репрессором (24). Делеция гена bop вызывает образование гипопластичного правого желудочка с чрезвычайно увеличенным внутрижелудочковым внеклеточным матриксом и пониженной экспрессией Hand2. Эти наблюдения показывают, что регуляция структуры хроматина высшего порядка также является важным компонентом экспрессии кардио-специфических генов и формирования камер.
Эти наблюдения имеют важное значение для понимания врожденных пороков сердца, при которых затрагиваются специфические каеры сердца, как при синдроме hypoplastic left heart или Ebstein's anomaly трёхстворчатого клапана, а регуляторные пути, контролируемые с помощью этих транскрипционных факторов скорее всего играют важную роль в этиологии этих болезней.
Очевидно, что каждая камера или сегмент развивается под сложным контролем перекрывающихся и потенциально противодействюущих транскрипционных регуляторов. Качественные особнности желеудочков м.б. частично приписаны Irx4 гомеодоменовому транскрипционному фактору, также как и Tbx5 (23, 25, 26). Экспрессия генов в атриовентрикулярном канале частично наодится под контролем др. Т-box белка, Tbx2 (27). Из-за потенциальной сложности регуляции камер-специфических генов, наиболее вероятно то, что нет одиночного предсердия-детерминирующего фактора, который будет отвечать на экспрессию генов, специфичных для предсердия, а скорее существует комбинация перекрывающихся регуляторов. Формирование кардиального паттерна происходит рано, но он довольно пластичен на поздних стадиях развития. Также важно, что локализация и уровни экспрессии генов в специфических сегментах сердца являются очень тонко регулируемыми даже в контексте их пластичности. Следовательно, противодействующие и постоянно возобновляемые градиенты неидентифицированных сигнальных молекул или морфогенов скорее всего м. участовать как в формировании паттерна экспрессии генов, так и в становлении и обеспечении дифференциального структурного роста в развивающемся сердце.

The secondary heart field


недавно было сделано замечательное открытие, что тракт оттока и вообще правый желудочек возникает не из миокарда, происходящего из кардиального полумесяца, а происходит из вторичной популяции кардиальных клеток, которая формируется более кпереди (28, 29). Источником этого вторичного поля вообще-то является мезодерма, которая лежит рядом с сердце-формирующей мезодермой с очень раннего периода развития и смещается кпереди во время движений эмбриона. Эти отдельные клетки маркируются присутствием мРНК Fgf10 и их судьба отлична от судьбы остальной части сердца. Tbx1 транскрипционный фактор, который является ответственным за дефекты, наблюдаемые при 22q11 делеционном синдроме, является важным для экспрессии Fgf10 в этом вторичном поле сердца (30). Следовательно, понимание происхождения вторичного поля сердца и его точной роли в формированиим области оттока сердца будет иметь важное значение для понимания конотрункальных дефектов у человека.

Chamber septation


Образование перегордки, разделяющей системную сторону сердца и пульмональную сторону, не совсем понятно. Этот серь ёзный пробел в наших знаниях, принимая во внимание, что дефекты образования перегородки являются наиболее распространёнными пороками сердца. Мыши, нокаутные по некоторым отдельным и очевидно неродственным генам, дают мембранозные дефекты вентрикулярной перегородки, которые скорее всего обусловлены дефектами подушек или дефектами в выстраивании кардиальных структур во время развития (31). Немногие гены, как было установлено, участвуют в формировании мышечной вентрикулярной или пердсердной перегородки. Эти процессы остаются очень неясными. Мутации в генах человека, которые вызывают врожденные дефекты перегороды, могли бы пролить свет на эту проблему.

Valve formation


Клапаны являются индивидуальными структурами, которые возникают благодаря индуктивным сигналам от миокарда AV канала в форме молекул ВМР и transforming factor-beta (TGF-β)? чтобы индуцировать эпителиально-мезенхимную трансформацию эндокардиальных клеток, которые д. мигрировать наружу. чтобы сформировать ранние эндокардитальные подушки, которые позднее станут клапанами. Эти пути были первоначально выявлены с помощью элегантных экспериментов с культурами эксплантов AV канала (32,33). Недавно получены генетические данные, которые подтведили это заключение. В одном случае миокард-специяиыеские делеции гена рецептора ВМР ALK3 приводили к отсутствию образования клапанов, которое, по-видимому, обусловлено несоответствующей секрецией TGF-β2 из миокарда в кардиальные подушки (34).
Генетические эксперименты на мышах и рыбках данио привели к открытию др. генных продуктуо, ответственных за нормальное оразование клапанов. Напр., мыши с отсутствием транскрипционного фактора NFATc лишены атриовентрикулярных калапанов, как это происходит у Jeckyll мутантов рабок данио, у которых отсутствует UDP-Glucose dehydrogenese (35-37). Первый, по-вдиому, необходим для дифференцировки эндокардиальных клеток в предшественники клапанов, тогда как последний ответственен за закладку границ миокарда, где должны возникнуть клапаны. Комбинационные генетические и in vitro методы также демонстрируют, что активация ErbB2/ErbB3 тирозин киназного рецепторного белка с помощью компонента внеклеточного матрикса hyaluronana (HA) является важной ступенью в формировании клапанных подушек (38). UDP-Glucose dehydrogenese ответвечает за синтез НА и было показано, что мыши, у которых отсутствует ген НА synhase 2? имеют дефекты подушек (39). Активация кардиального эндотелия с помощью миокардиального сигнала посредством NFATc нуждается в белке щелевых соединенией коннексине 45 (40). Следовательно, сложная серия взаимодействий между ростовыми сигналами из миокарда к эндокарду и компоененты внеулеточного матрикса также являются важными для образования подушек и клапанов. Пролулунные клапаны также находятся под контролем сходных, хотя и не идентичных процессов. Напр., мыши, лишенные рецептороа эпидермального фактора роста имеют увеличенные аортальные клапаны, как это имеет место у мышей при остсутствии TGF-β2 (41, 42). Мыши с отсутствием фактора Sox4 также не имеют полу-дунных клапанов, а кроме того имеют common trunk синдром (43).

Conduction system


Считается, что первичная проводящая система (AV узел и ассоциированные с ним компоненты) возникают главным образом из AV канала. Следовательно, во время процессов формирования паттерна сердечной трубки очень рано возникают качественные особенности, передающиеся в AV канал и его производные. Точная природа этих детерминантов неизвестна, также неизвестно, как формируются специфические паттерн-стркутуры, такие как AV узел.
В общем образование кардиальной проводящей системы зависит от рекрутирования миокардиальных клеток с помощью паракринных сигнальных мехнизмов. Система волокон Пуркинье в сердце эмбринов кур возникает в результате серии межклеточных взаимодействий, начинающихся с миграции эндокардиаьных клеток в миокард, чтобы сформировать коранарные артерии, это сопровождается передачей сигналов от этих сосудов, чтобы заставить миокард дифференцироваться в специализрованные проводящие клетки (44). Сигналами от кардиальных сосудов являются, по-видимому, endothelin-1 (44, 45). Ситуация вообще-то несколько отлична у млекопитающих: анализ трансгенных мышей, экспрессирующих репортёрный ген с проводящей системе, в комбинации с оптическим картированием эмбриорнального сердца, показал, что проводящая система мышей возникает и активна с очень раннего развития, ещё до миграции коронарных сосудов в миокард и вообще во время формирования сердечной петли (46). Исходя из паракринной регуляции дифференцировки волокон Пуркинье, было предположено, что сходные взаимодействия существуют, чтобы индуцировать раннюю дифференцировку проводящей системы мышей. Экзогенное воздействие эндокардиального происхождения фактора neuregulin и до некоторой степени endothelin-1 также способно увеличивать поле ранних предшествнгеников проводящей системы в культивируемых эмбрионах, это указывает на то, что они осуществляют эти функции эндогенно (47).

Cardiac growth


В целом ростовые свойства сердца находятся как внутренним. так и внешним контролем. Размер кардиальных миоцитов во время эмбрионального развития находится под контролем сигналов, которые входят в состав PI3K семейства сигнальных молекул. Какие из внешних сигналов регулируют эти события известно плохо, но они м.б. связаны с Insulin Growth Factors (48, 49). Внутренний детерминант кардиальных размеров идентифицирован как необычный транскрипционный фактор, названный Homeodomain-only protein (Hop) (50,51). Судя по имени это атипический белок, который состоит только из гомеодомена и лишен др. обычных компонентов, которые такие белки обычно имеют, такие как активационный или репрессивный домен. Hop противодействует транскрипции SRF, а мыши, лишенные Нор имеют сердце, которое иди дифференцируется несоответствующим образом или имеет слишком много клеток. Следовательно, посредством своих свойств, ингибирующих SRF, Hop создаёт баланс между карджиальной диффренуировкой и пролиферацией, баланс. который является критическим для постороения сердца с правильным количеством собственно дифференцированных клеток.

Congenital heart defects


Thinking outside the box: CHD as developmental abnormalities of a cardiac field


Congenital heart defects (CHDs) долгое время считались мильтфакториальными, и если находились под генетическим влиянием, то считалось под мультигенным влиянием. Эта предварительная концепция вела к установлению величин повторного появления, это лучше всего указывало на то, что некоторые семьи м.б. очень "несчастными" ('unlucky'), если они имеют несколько членов, затронутых кажущихся несвязанными между собой CHDs. Идентификация генов, вызыающих CHDs, требовала возвращению назад и анализу семей с разными типами аномалий, просто как "затронутых". (52). Это вместе с генетическим анализом синдромов с пороками сердца, таких как синдром Марфана, синдром Хольта-Орама и синдром Char, привело к идентификации некоторых генов, которые в мутантном состоянии ответственны за мириады CHDs.
Вообще-то наиболее отчётливым среди них явился ген NKX2-5, который как было показано выше, по-видимому, вовлекается в ранние аспекты кардиального морфогенеза, и который экспрессируется во всех кардиальных миоцитов в ходе развития. Картирование затронутых семей с atrial septal defects (ASDs) и AV блоком привело к идентификации NKX2-5 гена как причины нарушения (53). Неожиданным аспектом в этих семьях оказалось то, что др. члены семьи не имели ASD или AV блока, а вместо этого имели кажущиеся несвязанные дефекты, такие как дефекты межжелудочковой перегородки или тетраду Фалло. Причём эти члены семейства также имели мутацию NKX2-5. Дальнейшийанализ семей с CHDs привёл к поразительному открытию, что мутации в гене NKX2-5 иногда это те же самые мутации, которые вызывают столь разные аномалии как ASD, МЫВыб Ebstein's anomaly треёхстворчатого клапана, AV блок или тетрада Фалло или в отдельности или в различных комбинациях (54,55). Аналогичная ситуация выявлена и для гена Т-бокс транскрипционного фактора ТВХ5, мутации в котором вызывают сходное разнообразие CHDs в контексте синдрома Холта-Орама (Рис. 3). Следовательно, определённые регионы сердца чувствительны к дозе этих транскрипционных факторов, а проявления этого снижения дозы варьируют на базе неизвестных параметров, которые м.б. генетическими модификаторами, средовыми факторами или стохастическими событиями неизвестной природы. Значение этой находки многогранно. Во-первых, становится ясным какие клеточные процессы регулируются с помощью такого транскрипционного фактора, тем самым открываются пути лечения. Во-вторых, клиническая и генетическая оценка индивидов с кажущимися неродственными кардиальными дефектами становится совсем иной, т.к. теперь они д. рассматриваться как варианты спектра онтогенетических дефектов с общей этиологией. В третьих, фенотипические вариации между индивидами с очевидной идентичной мутацией без сомнения помогут идентифицировать модифицирующие факторы, это опять же сможет привести нас к выяснению их клеточной функции в сердце.

A mouse teaches a man part 1: unraveling the cause of heterotaxy syndromes


Очень плодотворно использование животных моделей для выявления генов-кандидатов. Напр., гены для таких TGF-β-родственных белков как Lefty2 и Nodal и Nodal кофактора CFC1 были известны своим участием в формировании лево-правостороннего паттерна у мышей и др. позвоночных (56). Простая и чёткая логика привела к идентификации CFC1 мутаций у пациентов с heterotaxy (57). Интригующим дополнением к этому исследованию было обнаружение сходных CFC1 мутаций у пациентов с субнабором кардиальных дефектов, которые обнаруживали иногда ассоциацию с гетертаксией, транспозиция магистральных артерий или двойной выход из правого желеудочка, но без каких-либо др. признаков гетеротаксии (58). Молекулярная основа CFC1 мутаций была изучена на модельных системах, таких как рыбки данио и эмбрионы кур и было установлено, что молекула принимает участие в передаче сигналов Nodal, таким образом подтверждена фундаментальная роль этого белка в клеточных сигнальных процессах (57, 59). В результате установлена генетическая основа кажущихся несвязанными врожденных пороков у людей и затем снова полный круг исследований для подтверждения базовых знаний о функции белков во время развития.

A mouse teaches a man part 2: unraveling the cause of 22q11 deletions


Высшим проявлением исскуства мышиной генетики стало открытие, что наиболее вероятной причиной 22q11 делеционного синдрома, известного также DiGeorge или CATCH22 синдром (OMIM no. 188400) является long soughtafter ген (60). Этот делеционный синдром является наиболее частыми микроделеционным синдромом у людей и проявляется чаще всего в виде черепнолицевых, тимусных и кардиальных аномалий. Кардиальные дефееты часто проявляются в виде татрады Фалло или дефектов аортальных дуг. Для обнаружния гена, вызывающего данное нарушение, ученые использовали благоприятный факт консервации или синтении этой области хромосомы 22 человека с областью в хромосоме 16 мыши, которые содержат более или менеее одни и те же гены и примерно в том же порядке (61). Используя гомологичную рекомбинацию в эмбриональных стволовых клетках были получены различные хромосомны делеции, чтобы выявить какая из областей мышинного генома эквивалентна 22q11 essencial области людей, вызывающей синдром (61) Baldini 2002. Наконец ,был определен соотв. небольшой интервал, набор генов которого при внесении нормализовал фенотип, вызываемый делецией. Эффект одной делеции устранялся геномным фрагментом, содержащим 4 гена, из которых один, Tbx1, по-видимому, и являлся наиболее вероятным кандидатом (62-64). Делеция одгого Tbx1 воспроизводила фенотип, вызываемый большой делецией, тем самым было подтверждено, что гаплонедостаточность только по этому гену вызывает 22q11 фенотип у мышей. Конечно, на самом деле всё оказалось сложнее, делеция одной копии Tbx1 у мышей не воспроизводила всего фенотипа, наблюдаемого у пациентов с 22q11 делециями, хотя мыши с отсутвием обеих копий этого гена имели полномасштабный синдром (65). Было очень просто определить различия в экспрессивности мутаций между видами. С одной стороны, это указывало на то, что и др. гены у человека из критического интервала также вносят вклад в фенотип. Эта возможность была подтверждена наблюдениями. что некоторые пациенты с синдромом ДиГеорге имеют делейии, которые не включают TBX1. C др. стороны, эти пациенты м. иметь делеции, которые включают элементы, которые важны для транскрипции TBX1. Независимо от этих неопределенностей идентификация ответственного гена стала возможна благодрая консервации генома мыши и человека и благодаря технике, которая позволила совершать манипуляции с геномом мыши. Др. делеционные синдромы, такие как синдром Дауна и Виллямса также м.б. изучены с помощью этого подхода для выяснения генетической и молекулярной основы.

A mouse teaches a man part 3: mouse model of CHDs


Генетика человека выявила ценную коллекцию генов, мутации которых вызывают CHDs. Чтобы понять, как эти мутации вызывают данные заболевания, чаще всего используются мышиные модели. Как было показано выше дл я делеционного синдрома 22q11 мыши являются очень удобной моделью. Они сейчаст успешно используются для выявления основы геплонедостаочности по Tbx1. Сегодня ясно, что синдром не связан с аномальной миграцией клеток нейрального гребня, как это было принято думать, а скорее всего обусловлен паракринными действиями мезенхимы бранхиальных дуг на мигрирующие клетки нейрального грбеня, когда они проходят через дуги (30, 60). Это паракринное действие м.б. обеспечиваться сигналами GFG (30).
Создана мышиная модель синдрома Холта-Орама, она полностью воспроизводит проявления у человека (Рис. 4): мыши без одной копии Tbx5 имеют тяжелые CHDs, включая ASDs и VSDs? а также дефекты проводящей системы (23). Очень возможно, что ранняя эмбриональная недостаточность транскрипции connexin 40 является причиной части CHDs, т.е. гена, стоящего ниже Tbx5. Сегодня это формально было протестировано с использованием подходов трансгенного восстановления (rescue) (BGB, неопубликовано).
Мыши с отсутствием одной копии Nkx2-5 первоначально расматривались как нормальные, но после более тщательной проверки после открытия доминантных мутаций в гене человека, у этих мышей было обнаружены случайные дефекты межпредсердной перегородки, слабые нарушения проведения и двухстворяатых аортальных клапанов (67). Всё это обнаруживается у пациентов с мцтациями NKX2-5, но пенетрантность и тяжесть мутаций у мышей отлична от таковых у людей.
Эти мышиные модели м. также дать важную информацию о генах модификаторах. У людей и у мышей схрдные мутации м. вызывать разные массштабы фенотипов, которые у людей м. варьировать меэжджу семьями и между индивидами, а у мышей наблюдается вариабельность между инбредными линиями. В самом деле, мыши, лишенные Tbx1, Еич5 или Nkx2-5 имеют вариабельные зависимые от линии фенотипы (23, 67, 68). Картирование генов-модификаторов у мышей определённо более выполнимо, чем в популяциях человека и кандидаты модификаторы CHDs у мышей идентифицировна, иходя из знания их биологии. Напр., мыши с отсутствием одной копии Jagged1 гена, который мутантен у людей с доминантным Alagille синдромом, недостаточно хорошо воспроизводят болезнь людей. Однако, дополнительная делеция гена Notch2, который екодирует рецептор для Jagged1, становится прекрасной моделью синдрома Alagille (69). Сходный подход показал, что гаплонедостаочность по Tbx1 м.б. усилена уменьшением дозы гена Fgf8 (30).
Делеции индивидуальных генов у мышей м. также предоставлять информацию о болезнях человека. Напр.. делеции транскрипционных факторов FOG-2 или Hey2 lf.n фенотипы, напоминающие тетраду Фалло, указывая тем самым, что пути регулируемые этими генами, м.б. прерваны у людей с CHDs (70-73). Этот подход м.б. успешным, когда будут выявлены мутации в гомологах этих генов у пациентов с CHDs. Такие подходы нуждаются в больших популяциях пациентов и эффективных методах генетического скрининга. С завершением идентификации в геноме человека single nucleotide polimorphisms (SNPs), а также с появлением методов быстрого скринига SNPs это станет возможным уже в ближайшем будущем.

Conclusions and prospects


Развитие сердца является критическим процессом и его биология имеет отношение к фундаментальным вопросам эмбриогенеза, т.к. он приводит к врожденным порокам сердца. Открытие, что молекулы, важные для принятия ранних решений при формировании сердца, участвуют также в возникновении CHDs, является важным новым аспектом. Очевидно, что CHDs в основном обусловлены ранними дефектами в развитии сердца. Во-вторых, очевидно, что отдельные структуры сердца являются более чувствительными, чем др. к генетическим нарушениям. В-третьих, вожножно, что гены, которые определены как играющие роль в раннем развитии сердца, действуют и на последующих ступенях кардиального эмбриогенеза. Thus the multitude of pathways that are now being defined as key instructive signals in the early stages of heart development need to be integrayed into a cohesive whole for us to undestand the intricacies of both heart development and CHDs.
Сайт создан в системе uCoz