Посещений:
Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia

КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ВЕНТРИКУЛЯРНАЯ ТАХИКАРДИЯ

Involvement of the Cardiac Rynodine Receptor/Calcium Release Channel in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia

A.R. Marks, S. Priori, M. Memmi, K/ Kontula, P.J. Laitinen
J. Cell. Physiol. V. 190. N 1. P. 1-6. 2002

Было установлено, что мутации MH/CCD RyR1 нарушают кальцием индуцированное высвобождение кальция. Стимуляция симпатической нервной системы ведет к фосфорилированию RyR2 с помощью протин киназы А. Фосфорилирование RyR2 активирует каналы. В условиях сердечной недостаточности RyR2 гиперфосфорилируется и дает "протекающие" каналы. Кальций саркоплазматического ретикулема, утекая во время диастолы, может вызывать "задержку после деполяризации", что может запускать фатальную кардиальную аритмию.

Нагрузками Индуцированная Внезапная Сердечная Гибель
Wehrens, X. H. T. et al. FKBP12.6 deficiency and defective calcium release channel (ryanodine receptor) function linked to exercise-induced sudden cardiac death. Cell 113, 829-840 (2003) |  PubMed |  ISI |  ChemPort

WEB SITE
Andrew Marks' laboratory


We all know that exercise is good for us, but there are times when it can be deadly. Patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) experience exercise-induced arrhythmias, which can lead to sudden cardiac death in structurally normal hearts. But what triggers these fatal arrhythmias? In Cell, Marks and colleagues now report that the problem might be a 'leaky' Ca2+-release channel (the tetrameric ryanodine receptor, RyR2), which is mutated in CPVT patients.

Во время упражнений, повышенные уровни цАМФ в сердечной мышце активируют cAMP-dependent protein kinase A (PKA). PKA затем фосфорилирует RyR2, которые находятся на sarcoplasmic reticulum и это ведёт к высвобождению Ca2+ и сокращению мышцы. FK506-binding protein (FKBP12.6) — который соединяется с нефосфорилированными RyR2 (один FKBP12.6 на мономер RyR2) — стабилизирует RyR2, чтобы предупредить высвобождение Ca2+ во время фазы отдыха сердечного цикла (диастолы).
Авт. впервые исследовали FKBP12.6-/- мышей и нашли, что их сердца структурно нормальны и что во время отдыха у этих мышей нет аритмии. Однако, в условиях упражнений FKBP12.6-/- мыши постоянно обнаруживают вентрикулярную аритмию, сходную с той, что наблюдается у пациентов с CPVT.
Затем Marks и др. показали, что хотя RyR2 фосфорилируются с помощью PKA до одного и того же уровня и у FKBP12.6+/+ и у FKBP12.6-/- мышей во время упражнений, но RyR2 каналы более склонны оставаться открытыми у FKBP12.6-/-мышей. Фактически RyR2 каналы у FKBP12.6-/- мышей более склонны оставаться открытыми во время диастолы, когда они д. предупреждать высвобождение Ca2+.
Итак, м. ли это дефектное высвобождение Ca2+ происходить и у пациентов с CPVT? Авт. изучали RyR2 каналы, содержащие мутации, вызывающие CPVT, и нашли, что в условиях отдыха эти каналы обладают свойствами дикого типа. Однако, во время нагрузок, когда мутантные каналы фосфорилируются с помощью PKA, они оказываются более склоными оставаться открытыми (протекать), чем каналы дикого типа. Более того, по сравнению с каналами дикого типа, мутантные каналы обнаруживают существено пониженное сродство к FKBP12.6.
Наконец, Marks и др. показали, что мутантная форма FKBP12.6, которая м. связывать PKA-фосфорилированные RyR2, м. восстанавливать нормальную функцию CPVT-мутантных RyR2 каналов и RyR2 каналы в сердцах FKBP12.6-/- мышей. Итак, было показано, что хотя частичная деплеция FKBP12.6 из фосфорилированных RyR2 необходима, чтобы сделать возможной усиление сышечных сокращений во время нагрузки, однако слишком малые количества FKBP12.6 в RyR2 комплексе — у FKBP12.6-/- мышей или CPVT пациентов — приводят к протеканию RyR2 каналов, что м. запустить фатальную сердечную аритмию.
Термин Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) и familial polymorphic VT (CPVT/FPVT) относятся к одной и той же клинической нозологии: аутосомно-доминантно наследуему нарушению, характеризующегося адренэргически индуцированной двунаправленной и полиморфной вентрикулярной тахикардией и внезапной кардиальной смертью (SCD) в отсутствие серьезных структурных нарушений миокарда. Смерть в 30-50% случаев наступает в 30 лет. В 7 семьях с CPVT/FPVT выявлено 7 миссенс мутаций в гене RyR2. Ген локализуется в 1q42-q43 области.
Excitation-contraction (EC) coupling в кардиомиоцитах активируется с помощью небольшого притока кальция через L-типа кальциевые каналы, которое инициирует значительно большее высвобождение внутриклеточного кальция посреджством RyR2, процесс обозначаемый как кальцием индуцированное высвобождение кальция. RyR2 активируются и инактивируются с помощью кальция с "колоколо"-образной зависимостью в миоплазматический [Ca]. Канал RyR2 - тетрамер из четырех RyR2 примерно в 565 кДа плюс четырех молекул FKBP12.6, в 12 кДа пептидил-пролил изомераз, которые необходимы для нормальной пропускной способности канала.
Все 7 мутаций в гене RyR2 косегрегируют с клиническим фенотипом в родословных с несколькими поколениями. Двое носителей мутации P2328S не обнаруживали проявления болезни.
RyR2 мутации выявлены также в 4 семьях с ARVD2. ARVD - группа, по крайней мере, из 6 отдельных форм аутосомно доминантно наследуемых кардиомиопатий, характеризующихся прогрессивной дегенерацией миокарда правого желудочка, аритмиями и внезапной сердечной гибелью. Известна и рецессивная форма. ARVD2 выделяется среди др. форм своей ассоциацией с зависящей от нагрузки вентрикулярной тахикардией и SCD.
Факт, что при CPVT/FPVT и ARVD2 мутации RyR2 наследуются доминантно и являются миссенс мутациями указывает на то, что функциональные следствия этих мутаций м.б. связаны с нарушениями регуляции каналов типа "избыточности функции". Примером такого функционального дефекта м. служить увеличение протечки кальция сз саркоплазматического ретикулема (SR). Аналогичная ситуация наблюдается при недостаточности сердца, вызванной РКА гиперфосфорилированием RyR2, которое парализует регуляторную субъединицу FKBP12.6 канала. Диастолическая протечка кальция, ведущая к гиперактивности RyR2, м. б. сигналом, объясняющим задержку после деполяризаций, которые, как полагают, запускают вентрикулярную тахикардию.
Как у ARVD2, так и CPVT/FPVT пациентов наблюдается вызванная упражениями SCD. "Текучесть" RyR2 м. вызывать предрасположенность к SCD, запускаемой delayed after depolarizations (DADs), в результате диастолической активации каналов. Фенотип "текучести" каналов м.б. обусловлен повышенной кальций-зависимой активацией каналов, такой, которая наблюдается, когда RyR2 гиперфосфорилированы с помощью РКА и расстроен FKBP12.6. RyR2 мутации, нарушающие функцию канала, м. воспроизводить эффект РКА гиперфосфорилирования канала и деплецию FKBP12.6. Др. возможность - мутации RyR2 возможно нарушают регуляцию РКА фосфорилирования канала. Такое нарушение фосфорилирования каналов м. происходить или за счет повышения ассоциации киназы (РКА) или снижения ассоциации с фрсфотазами (РР1 и HH2F), которые как установлено, являются мишенями для RyR2 посредством таргетинг-белков, которые связаны мотивом лейцин/изолейцин застежек в канале.
Выяволенные мутации кластрируются в трех регионах канала, которые соответствуют трем областям, в которых возникают мутации в скелетномышечном RyR1, кодируемым отдельным геном на хромосоме 19, мутации, связанные со злокачественной гипертермией и central core disease (ССВ)ю Это редкое доминантно наследуемое заболевание, которое обычно ассоциировано с др. Предполагаетася, что в этом случае нарушена кальций-зависимая регуляция RyR1.
Следовательно, эти области RyR1 и RyR2 каналов важны для модуляции функции каналов. Правда отсутствие мутаций в др. регионах м. указывать на то, что они м.б. эмбриональными леталями.

Functional Characterization of Known MH and CCD Mutations Suggests Increased Calcium-Induced Calcium-Release be Mutant RyR1 Chanels

Мутации в RyR1 связаны как со злокачественной гипертермией (МН), так и CDD. Оба заболевания обусловлены патологической регуляцией кальция, которая в случае МН запускается ингаляцией анестетика. Примерно 30 мутаций RyR1 связано или с МН или CDD или обоими. Мутации концентрируются в экзонах 2-18, 39-46 и 98-105. Выявлена повышенная чувствительность мутантов к кальцием и кофеином-индуцированной активации высвобождения кальция. Анализ RyR1 мутации К615С у свиней показал, что она вызывает как сильную активацию, так и сильную ингибицию канала с помощью синтетического пептида из voltage-gated кальциевого канала, который, как полагают, связан с Excitation-contraction (EC) coupling.

Linking RyR2 Regulation to Cardiac Arrhythmias

Известно, что РКА фосфорилирование сильно модифицирует функцию RyR2, а процесс фосфорилирования физиологически регулируется in vivo. Это м. запускать фатальную кардиальную аритмию. Др. канал высвобождения кальция, обнаруженный в сердце, inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R), также м. играть роль в генерации аритмии сердца.
Наркшениях гомеостаза кальция м. вовлекаться в запуск кардиальной аритмии. Аберрантные токи кальция м. вызывать как несоответствующее высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулемом во время диастолы, когда , как полагают, RyR2 держатся закрытыми, так и избыточные токи кальция через L-тапа Са каналы. Повышенный уровень саркоплазматического [Ca] (перегруза ретикулема кальцием) такж м. служить фактором аберантных токов кальция из-за высвобождения саркоплазматического кальция. Повышенный уровень SR Ca м.б. также результатом пролонгации action potential duration (APD), как это происходит при некоторых болезненных состояниях (включая сердечную недостаточность) и при генетически детерминированных формах SCD, известных как long QT syndrome (LQTS). APD пролонгация м. служить фактором, участвующим в развитии аберантных токов кальция в результате притока кальция через L-типа Са каналы. Т.обр., кальциевые каналы в плазматической мембране и RyR2 в SR оба участвуют в дисрегуляции передачи сигналов кальция, что м. вести к сердечным аритмиям.
Аберрантное высвобождение SR Ca во время диастолы и избыточные токи кальция черех L-типа кальциевые каналы во время поздней систолы (когда потенциал действия реполяризирован) м. инициировать деполяризацию плазменной мембраны кардиомиоцитов. Высвобождение SR Ca внутри (деполяризующих) токов посредством Na/Ca excanger и токов кальция чрез L-типа каналы, сомо по себе является деполяризующим током. Эти несоответствующие деполяризации? названые "afterdepolarization" , early afterdepolarization (EAD), появляются во время фазы реполяризации потенциала действия, а delayed afterdepolarizations (DADs) происходят после завершения потенциала действия или почти полной реполяризации во время диастолы. Эти деполяризации, инициированные высвобождением SR Ca м. в свою очередь генерировать экстарасистолы в кардиомиоцитах. Экстрасистолы, передаваемые посредством межклеточных сообщений сердца м. вызывать premature ventricular contraction (PVC). PVCs м. генерировать фатальные сердечные аритмии (более 200 сокращений в мин).