Врожденные Пороки

Х-сцепленная форма Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX) (Bergoffen et al., 1993) - наследственная периферическая нейропатия обусловлена мутациями гена коннексина-32 (Сх32). Она характеризуется аномально низкой проводимостью нервов и хронической слабостью с прогрессирующей мышечной атрофией и потерей чувствительности в дистальных частях конечностей. Сх32 формирует канальцы щелевых соеднений между соседними складками некомпактнго миэлина. Эти канальцы могут действовать как адгезивные структуры и как постоянные радиальные пути для быстрой передачи ионов и малых метаболитов, а также вторичных мессенджеров между соседними цитоплазматическими компартментами перинуклеарных и адаксональных областей Шванновских клеток. Известно более 130 различных мутаций СМТХ, которые распределены по всем топологическим доменам молекулы Сх32 ) (Bone et al., 1997). Сначала гексамеры коннексинов олигомеризуются в коннексоны или полуканальцы во внутриклеточном компартменте, затем они транспортируются в цитоплазматические мембраны и потом полуканальцы соседних клеток формируют (см. полные канальцы .

Полуканальцы закрыты вплоть до окончания процесса формирования канальцев. Однако открытие солитарных полуканальцев в плазменных мембранах может быть индуцировано некоторыми фармакологическими манипуляциями или деполяризацией мембранного потениала. Определяли эффективность формирования канальцев из полуканальцев (Castro et al., 1999) при 11 мутациях на С-конце Сх32.У 5 нарушена способность образования полуканальцев на клеточной поверхности, у 4-х мутаций редуцирована способность сборки полуканальцев в полные канальцы, 2 мутации давали полные канальцы с некоторыми нарушениями пропускной способности. Полученные данные показали, что минимальная длина Сх32 человека, необходимая для образования полуканальцев на поверхности клеток, должна содержать остаток Арг-215 и что эффективность образования полных канальцев постепенно снижается по мере укорочения С-терминального домена. Подобное укорочение может обусловливать конформационные изменения молекулы, которые могут влиять на профиль энергетического барьера запирания таким образом, что будет возрастать активационная энергия для открытия. В этом случае можно ожидать снижения способности полуканальцев открываться с помощью химических механизмов и как следствие снижение эффективности сборки полуканальцев в канальцы щелевых соединений.

Литература

Bergoffen j., Scherer S.S., Wang S., Oronzi M., Scott L., Bone J., Paul D.L., Chen K., Lensch M.W., Chance P.F., Fishbeck K.H. (1993) Connexin mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Science. V. 262. P. 2039-2042
Bone L.J., Deschenes S.M., Balic-Gordon R.J., Fischbeck K.H., Scherer S.S. (1997) Connexins32 and X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Neurobiol.Dis. V.4. P.221-230
Castro C., Gomez-Hernandez J.M., Silander K., Barrio L.C. (1999) Altered formation of hemichannels and gap junction channels caused by C-terminal cjnnexin-32 mutations. J.Neurosci. V.19. N 10. P.3752-3760